烯烴的氫二氟烷基化反應(yīng)是一種合成高附加值二氟烷基化合物的有效策略。盡管目前利用光氧化還原催化或外加氧化劑的方法，通過(guò)自由基的過(guò)程已成功實(shí)現(xiàn)了烯烴的反馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng)合成直鏈型的加成產(chǎn)物，但可合成支鏈加成產(chǎn)物的烯烴馬氏氫二氟烷基化反應(yīng)還從未實(shí)現(xiàn)（圖1a）。
近日，華東師范大學(xué)周劍教授和余金生研究員等在前期利用氟代烯醇硅醚實(shí)現(xiàn)系列底物的選擇性氟代烷基化反應(yīng)的基礎(chǔ)上（Chem. Commun., 2012, 48, 1919；Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9512；Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7381；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2459；Sci. Bull., 2017, 62, 1504；Org. Chem. Front., 2016, 3, 298；Org. Chem. Front., 2019, 6, 2500；Chin. J. Chem., 2019, 37, 799；Chem. Commun., 2019, 55, 13638），設(shè)想能否利用二氟烯醇硅醚作為二氟烷基化試劑，通過(guò)酸催化劑來(lái)活化烯烴形成碳正離子活性中間體，從而實(shí)現(xiàn)烯烴的馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng)（圖1b）。這一設(shè)想是基于酸催化下質(zhì)子傾向于加成在烯烴取代基較少的碳上形成穩(wěn)定性更大的碳正離子的特點(diǎn)，進(jìn)一步與二氟烯醇硅醚反應(yīng)即可獲得馬氏區(qū)域選擇性的加成產(chǎn)物。值得一提的是，通過(guò)這一策略有望實(shí)現(xiàn)一些不適用于自由基過(guò)程的但可形成穩(wěn)定碳正離子的芳基烯烴和多取代甚至四取代烯烴的氫二氟烷基化反應(yīng)。
圖1. 已發(fā)展的烯烴氫二氟烷基化策略以及新策略的提出基于此，作者以α-乙基苯乙烯1a和二氟烯醇硅醚2a為模板底物，考察了常見(jiàn)的Br?nsted酸和金屬Lewis酸催化劑，發(fā)現(xiàn)以10 mol% Mg(ClO4)2?6H2O作為催化劑，1,2-二氯乙烷為溶劑，該反應(yīng)能取得高達(dá)92%的產(chǎn)率。隨后，以此為最優(yōu)條件，對(duì)底物普適性進(jìn)行了研究（圖2）。一系列單取代的芳基烯烴，1,2-二取代烯烴，芳基、雜芳基、烷基和官能團(tuán)化的1,1-二取代烯烴，芳基或烷基取代的1,1,2-三取代烯烴，甚至四取代烯烴在該條件下均能很好的兼容。
與此同時(shí)，不同取代的芳基、雜芳基和烯基取代的二氟烯醇硅醚，環(huán)狀或非環(huán)狀的單氟烯醇硅醚也同樣可以很好地獲得相應(yīng)的馬氏氫二氟烷基化或氫單氟烷基化產(chǎn)物（圖3）。此外，在該反應(yīng)中，作者還觀察到了顯著的氟取代效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)二氯烯醇硅醚或非氟代烯醇硅醚與烯烴完全不發(fā)生反應(yīng)，這說(shuō)明氟代烯醇硅醚上的氟原子對(duì)反應(yīng)的高效進(jìn)行至關(guān)重要。
接下來(lái)，作者還將其應(yīng)用于天然產(chǎn)物或藥物分子的后修飾中，例如成功實(shí)現(xiàn)了類黃酮、單糖、非諾貝特、芬布芬、雌酮以及樟腦內(nèi)磺酰胺等烯烴衍生物的氫二氟烷基化反應(yīng)（圖4），從而體現(xiàn)了該方法的實(shí)用性。
此外，該方法的實(shí)用性還體現(xiàn)在產(chǎn)物的克級(jí)規(guī)模制備和多樣性衍生化合成結(jié)構(gòu)豐富的高附加值氟代烷基化合物上（圖5）。初步的生物活性測(cè)試表明所合成的二氟烷基酮類化合物對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116具有很好的抑制效果；進(jìn)一步說(shuō)明這些含氟產(chǎn)物在抗腫瘤藥物開發(fā)中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
圖5. 克級(jí)規(guī)模合成及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步研究（圖6）。在外加大位阻非螯合性的有機(jī)堿2,6-二叔丁基吡啶后，反應(yīng)完全被抑制；同時(shí)發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在高氯酸催化下也能順利進(jìn)行（圖6a）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，反應(yīng)中使用的Mg(ClO4)2?6H2O很可能是一類潛布朗斯特酸（hidden Br?nsted acid）催化劑，在反應(yīng)中緩慢水解釋放真正的活性催化物種高氯酸。氘代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)物的質(zhì)子主要來(lái)源于催化劑Mg(ClO4)2?6H2O中的結(jié)晶水（圖6b）。此外，以叔醇作為底物，反應(yīng)同樣可以獲得目標(biāo)產(chǎn)物，雖然產(chǎn)率較低，但卻可進(jìn)一步說(shuō)明反應(yīng)可能經(jīng)歷碳正離子的歷程（圖6c）。
本文利用二氟烯醇硅醚為二氟烷基化試劑，以廉價(jià)易得的Mg(ClO4)2?6H2O為催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了首例烯烴的馬氏區(qū)域選擇性的氫二氟烷基化反應(yīng)，高效地合成了一系列高附加值的β-季碳或叔碳取代的α,α-二氟烷基酮類化合物。該反應(yīng)條件溫和，底物普適性廣，不僅適用于各種單取代、二取代、三取代、甚至四取代的烯烴，而且還能通過(guò)后期氫二氟烷基化修飾在天然產(chǎn)物與藥物分子骨架中引入α,α-二氟代烷基酮結(jié)構(gòu)單元。此外，產(chǎn)物的克級(jí)規(guī)模合成，多樣性轉(zhuǎn)化以及生物活性測(cè)試等進(jìn)一步體現(xiàn)了該方法的實(shí)用性。這一成果近期發(fā)表在Nature Communications 上，文章的第一作者是華東師范大學(xué)博士后胡小思，通訊作者為華東師范大學(xué)周劍教授和余金生研究員。Regioselective Markovnikov hydrodifluoroalkylation of alkenes using difluoroenoxysilanesXiao-Si Hu, Jun-Xiong He, Su-Zhen Dong, Qiu-Hua Zhao, Jin-Sheng Yu, Jian ZhouNat. Commun., 2020, 11, 5500, DOI: 10.1038/s41467-020-19387-4
周劍，華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。本科畢業(yè)于四川師范大學(xué)；2004年畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所，獲理學(xué)博士學(xué)位；先后在日本東京大學(xué)Shu Kobayashi和德國(guó)馬普煤炭研究所Benjamin List課題組從事博士后研究，于2008年底加入華東師范大學(xué)。研究興趣在于立足協(xié)同催化的理念，結(jié)合新催化劑和新試劑的設(shè)計(jì)開發(fā)，發(fā)展導(dǎo)向具有手性季碳的藥物優(yōu)勢(shì)骨架的不對(duì)稱催化構(gòu)建新方法。他獲得的獎(jiǎng)項(xiàng)包括：教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”（2011年）；國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金資助（2012年）；上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人（2013年）；Fellow of Royal Society of Chemistry（2014年）；The CSJ Asian International Symposium Distinguished Lectureship Award（2015年）；國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金資助（2017年）；科技部“中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”（2018年）等。
余金生，華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院青年研究員，博士生導(dǎo)師。2011年于江西師范大學(xué)本科畢業(yè)后加入華東師范大學(xué)周劍教授課題組，并于2016年獲理學(xué)博士學(xué)位。隨后在日本微生物化學(xué)研究所Masakatsu Shibasaki課題組進(jìn)行JSPS博士后研究。于2019年初加入華東師范大學(xué)，目前研究興趣主要集中在含氟手性化合物的不對(duì)稱催化合成及其在藥物研究中的應(yīng)用。
