蘭州大學涂永強、張曉明團隊報道了有機催化烯胺自由基正離子誘導的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物。同時，作者成功地將該策略應用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202001100）。
季碳手性中心結構單元廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，因此對該類結構單元的高對映選擇性構建成為不對稱合成化學的研究重點之一。烯丙醇的半頻哪醇重排反應被認為是合成含季碳手性中心化合物的一種可靠而實用的方法，但這種策略以往一般需要質子、鹵化物或環(huán)氧化物等非碳親電試劑先與烯烴發(fā)生不對稱親電反應，然后再誘導分子內1,2-碳遷移過程最后生成含季碳手性中心的化合物(Scheme 1a)。隨著時代的發(fā)展，二甲基乙縮醛、β,γ-不飽和α-酮酸酯等碳親電試劑在半頻哪醇重排反應中得到了一定的應用，但這些反應多半是消旋反應，這極大的限制了含季碳手性中心化合物的合成。2013年，MacMillan課題組提出了有機-SOMO催化策略，并成功的將這種策略用于醛的α-烷基化反應中(Scheme 1b)。受到MacMillan課題組提出的這種催化模式的啟發(fā)，蘭州大學涂永強、張曉明團隊報道了有機催化烯胺自由基正離子誘導的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物(Scheme 1c)。同時，該課題組成功的將這種策略應用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以烯丙醇1a和正丁醛 2a為模板底物，通過對催化劑、溶劑、溫度以及氧化劑等反應條件進行篩選，確定最優(yōu)的反應條件（Table 1, entry 8）：20 mol％ Cat.2為催化劑，2.5 equiv Fe(phen)3(PF6)3為氧化劑，Na2HPO4為堿，DCE為溶劑，在-20 ℃條件下反應24 h，能以71%的收率、94%的對映選擇性以及10:1的非對映選擇性得到相應產(chǎn)物。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在最優(yōu)反應條件下，作者對醛的底物范圍進行了考察（Table 2）。各種取代的醛均能較好的適應反應條件，能以中等至良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到相應的α-季碳環(huán)戊酮產(chǎn)物。產(chǎn)物的非對映選擇性則受到醛的末端取代基的影響較大，吸電子取代或芐基取代的醛的反應產(chǎn)物的非對映選擇性較低，而α位為大位阻取代基的醛的反應產(chǎn)物的非對映選擇性則較高。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者考察了各種取代的烯丙醇對反應條件的適應性（Table 3）。各種間位或對位含取代基的β-苯基烯丙醇、氧雜環(huán)丁醇以及環(huán)丙醇均能較好的適應反應條件，能以中等至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及中等至優(yōu)秀的非對映選擇性得到相應產(chǎn)物。理論上，由于苯環(huán)對芐位碳正離子的穩(wěn)定作用，含β-苯基的烯丙醇通常被認為是反應發(fā)生的必要條件，但β-甲基取代烯丙醇也能較好的適應反應條件，能以較低的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和較低的非對映選擇性得到相應產(chǎn)物。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了證明反應的實用性，作者進一步考察了分子內不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應(Scheme 2)。在最優(yōu)反應條件下，5a和5b均能發(fā)生分子內不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應，能以中等的收率、優(yōu)秀的對映選擇性和非對映選擇性分別得到環(huán)戊酮6a和6b。此外，5c也能發(fā)生分子內環(huán)化/重排串聯(lián)反應，但只能以較低的收率和非對映選擇性以及優(yōu)秀的對映選擇性得到螺環(huán)酮6c。其中，6b的絕對構型可以通過其對甲苯磺酰腙衍生物的單晶結構確定。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）含手性α-季碳的環(huán)戊酮結構存在于一些天然產(chǎn)物分子中(Scheme 3)。其中，(+)-cerapicol是一種具有三環(huán)倍半萜骨架的真菌代謝物，具有重要的合成價值。但到目前為止，關于這種天然產(chǎn)物的不對稱合成的報道只有一例，且該報道使用的拆分策略以及最后使用的非選擇性轉化步驟都極大地降低了(+)-cerapicol的合成效率。因此，針對該分子發(fā)展催化不對稱的合成路線將具有重要意義。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者以異丁醛為初始原料與(E)-1,3-二溴丁-2-烯7發(fā)生α-烯丙基化反應，隨后經(jīng)歷Wittig同系化過程生成烯基溴化物9 (Scheme 4)。9的鋰鹽與環(huán)丁酮反應可生成烯丙醇10。10脫除醛基保護，再進行烯烴的區(qū)域選擇性還原反應能以82％的收率得到烯丙醇5b。在標準條件下，使用30 mol％的催化劑2，5b能以67％的收率、96%的對映選擇性以及>20:1的非對映選擇性克級規(guī)模轉化得到6b。6b的對甲苯磺酰腙衍生物的單晶結構顯示產(chǎn)物的環(huán)戊基為反式-氫構型，盡管這與(+)-cerapicol的構型不一致，但作者認為通過α-差向異構反應調整6b的構型即可保證最終得到產(chǎn)物的構型與天然產(chǎn)物一致。因此，作者先將6b的醛基保護，再進行酮α位的甲基化，能以55％的收率得到化合物11。11的醛基去保護后，在NaOMe的甲醇溶液中發(fā)生差向異構/分子內羥醛縮合串聯(lián)反應生成產(chǎn)物12。其中，通過12的甲磺酸酯衍生產(chǎn)物14的單晶構型可以確定12的構型與(+)-cerapicol的構型一致。通過對環(huán)化反應的構象分析，這步反應的高立體選擇性便能得到很好地解釋 (Scheme 5)。在堿性條件下，烯醇A和B達到平衡。烯醇A若發(fā)生反應是以能量較高的船式構像參與環(huán)化反應，而烯醇B（或其構象C）則是以能量較低的椅式構像參與環(huán)化反應。無論是B構像還是C構像的羥醛反應過程都與逆-羥醛反應過程形成平衡，從而可以形成熱力學更穩(wěn)定的β-羥基酮12。然后，通過一鍋法，12的羥基轉化為硫代酸酯，非對映選擇性酮羰基還原為羥基得到13。最后，13發(fā)生Barton-McCombie自由基脫氧化反應以88％的收率得到天然產(chǎn)物(+)-cerapicol。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結：蘭州大學涂永強、張曉明團隊報道了有機催化烯胺自由基正離子誘導的不對稱醛α位烷基化/半頻哪醇重排串聯(lián)反應，能以良好的收率、優(yōu)秀的對映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對映選擇性得到一系列光學純α-季碳-δ-羰基環(huán)酮化合物。同時，該課題組成功的將這種策略應用于天然產(chǎn)物(+)-Cerapicol的全合成中。
