氮雜芳烴是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元，它們廣泛存在于具有生物活性的天然和非天然產(chǎn)物、藥物、配體以及功能材料中。α-碳為季碳的氮雜芳烴作為氮雜芳烴化合物的一種，因其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)被大量應(yīng)用在農(nóng)藥除草劑和醫(yī)藥小分子抑制劑中（圖1）。因而，發(fā)展高效選擇性的合成α-碳為季碳的氮雜芳烴的方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
圖1 幾種生物活性小分子
為了在氮雜芳烴的α位構(gòu)建一個(gè)季碳手性中心，2016年，Palomo課題組發(fā)展了2-氰甲基氮雜芳烴氧化物作為親核試劑與α,β-不飽和酮的分子間反應(yīng)得到α-碳為季碳的氮雜芳烴，該反應(yīng)以Br?nsted堿為催化劑，反應(yīng)底物需要一個(gè)強(qiáng)吸電子的氰基增加α位C-H酸性以利于后續(xù)的加成反應(yīng)（圖2）。但是，在無(wú)活化基團(tuán)的情況下構(gòu)建這樣一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的立體中心至今還沒(méi)有報(bào)道。
圖2 Palomo等人報(bào)道的α-碳為季碳的氮雜芳烴的合成
近年來(lái)，可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)的光氧化還原催化作為有機(jī)合成中的一個(gè)強(qiáng)有力的工具，被用于合成一系列氮雜芳烴衍生物。特別是，由于自由基的高活性和多樣性，使得自由基對(duì)烷基烯基氮雜芳烴的共軛加成已被報(bào)道證實(shí)是一種有前景和富有成效的合成方法。2018年，河南師范大學(xué)江智勇教授所在課題組發(fā)展了一種自由基共軛加成-對(duì)映選擇性質(zhì)子化策略，成功在氮雜芳烴α位構(gòu)建了一個(gè)叔碳立體中心（圖3）。在該反應(yīng)中，作者以DPZ為光氧化還原劑，手性螺環(huán)磷酸為催化劑，最高能以97%的收率以及99%的ee值得到目標(biāo)化合物。
圖3 α-碳為手性叔碳的氮雜芳烴的合成
近日，在上述研究的基礎(chǔ)上，江智勇教授和阿卜杜拉國(guó)王科技大學(xué)Kuo-WeiHuang教授聯(lián)合報(bào)道了在類(lèi)似的條件下，以烯基吡啶和環(huán)丙基胺為底物的α-碳為手性季碳的氮雜芳烴的合成。
基于α-碳為手性叔碳的氮雜芳烴化合物的合成工作，作者設(shè)想，如果形成的自由基中間體隨后與不飽和雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)，那么就能夠得到α-碳為季碳的氮雜芳烴化合物（圖4）。
圖4 設(shè)想的在氮雜芳烴α位構(gòu)建手性季碳的方案
但實(shí)現(xiàn)這樣的反應(yīng)面臨兩個(gè)挑戰(zhàn)：其一，反應(yīng)的化學(xué)選擇性。反應(yīng)中較大的空間位阻以及氮雜芳烴α位自由基的氧化性質(zhì)使得自由基中間體更傾向于通過(guò)單電子還原或質(zhì)子化得到相應(yīng)產(chǎn)物；其二，反應(yīng)的立體選擇性。手性勃朗斯特酸通過(guò)與氮雜芳烴上N的氫鍵相互作用，為自由基的共軛加成提供了一個(gè)很好的手性環(huán)境，但與此同時(shí)，這種相互作用會(huì)降低α-氮雜芳烴自由基的電子云密度，這不利于自由基對(duì)亞胺的加成。此外，在自由基化學(xué)研究中，高對(duì)映選擇性地構(gòu)建手性季碳中心一直是一大難題。
圖5 反應(yīng)條件優(yōu)化
作者根據(jù)設(shè)想的實(shí)驗(yàn)方案，以環(huán)丙基苯胺和2-(1-苯基乙烯基)吡啶為底物、DPZ為光氧化還原劑、甲苯為溶劑，在不加催化劑的條件下室溫反應(yīng)，最終以33%的收率得到外消旋的[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物3a（圖5-entry1）。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)表明，手性磷酸催化劑的加入能夠大大提高反應(yīng)的效率和dr值（圖5-entry2-16 vs entry1），當(dāng)使用手性磷酰胺6d為催化劑時(shí)，反應(yīng)能以79%的收率、60%的ee值以及大于19：1的dr值得到目標(biāo)化合物（圖5-entry9）。當(dāng)以冰點(diǎn)較高的苯替換甲苯作為溶劑時(shí)，產(chǎn)物的ee值能提高至68%（圖5-entry10），而使用其它溶劑如乙醚、四氫呋喃或環(huán)戊基甲醚時(shí)沒(méi)有收到更好的效果（圖5-entry11-13）。之后，為了通過(guò)進(jìn)一步降低溫度以提高反應(yīng)的立體選擇性，作者采用了混合溶劑，最終，以Et2O/CPME/benzene（1:1:1）為反應(yīng)溶劑時(shí)，在-60℃下，能以83%的收率、91%的ee值以及大于19：1的dr值得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（圖5-entry16）。
圖6 底物適用性考察1
在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（圖6）?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于烯烴部分，固定與烯基相連的其中一個(gè)取代基吡啶不變，另一個(gè)取代基可以是苯基，也可以是不同位置取代的苯環(huán)，苯環(huán)上的取代基可以是吸電子的-F、-Cl、-Br，抑或是-CF3、-OTf、-OTs等，也可以是給電子的-CH3。若固定與烯基相連的苯基不變，另一個(gè)取代基吡啶上不同位置取代的鹵基，抑或是給電子的-CH3或-OCH3，也都能很好適用于該反應(yīng)。此外，環(huán)丙基胺上一些簡(jiǎn)單取代基，如-F、-Me、-OMe、-OEt，也能以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率、較高的ee值以及dr值得到目標(biāo)化合物。
圖7 底物適用性考察2
除了上述苯環(huán)和吡啶取代的烯烴底物，作者也考察了其它氮雜芳烴取代的烯烴底物的適用性（圖7）。當(dāng)使用苯并咪唑作為與烯基相連的其中一個(gè)取代基時(shí)，另一個(gè)取代基可以是苯基，也可以是不同位置吸電子的鹵基、-OTf，或是給電子的-Me或-OMe取代的苯環(huán)。使用萘基時(shí)，也能以80%的收率、77%的ee值以及大于19:1的dr值得到相應(yīng)產(chǎn)物（圖7-8l）。除此之外，其它的氮雜芳烴，如喹啉、咪唑、噻唑或苯并噻唑取代的烯烴底物也能很好地適用于反應(yīng)（圖7-8n-8s）。比較意外的是，當(dāng)使用α-苯基-3-乙烯基吡啶作為反應(yīng)底物時(shí)，也能以83%的總收率以及極高的對(duì)映選擇性得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體（圖7-8t）。
圖8 衍生化實(shí)驗(yàn)
為了進(jìn)一步證實(shí)反應(yīng)的實(shí)用性，作者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了放大以及簡(jiǎn)單的衍生化（圖8）。實(shí)驗(yàn)表明，將生成8a的反應(yīng)放大至30倍，反應(yīng)的收率和選擇性沒(méi)有明顯的改變；以3y為底物經(jīng)兩步可以將原來(lái)的環(huán)戊胺部分變成環(huán)戊酮，以進(jìn)行進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。
本文報(bào)道了一種可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)的自由基不對(duì)稱(chēng)烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)，該反應(yīng)以光氧化還原劑和手性Br?nsted酸為催化劑，通過(guò)連續(xù)兩步自由基反應(yīng)，以環(huán)丙胺類(lèi)和枝狀烯基氮雜芳烴類(lèi)化合物為底物，在不對(duì)稱(chēng)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了較高的對(duì)映選擇性和立體選擇性，實(shí)現(xiàn)了一系列α-碳為手性季碳的氮雜芳烴化合物的合成。反應(yīng)的底物適用面寬廣，后續(xù)的放大實(shí)驗(yàn)和衍生化實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了反應(yīng)優(yōu)秀的實(shí)用性和應(yīng)用前景。
YanliYin, Yunqiang Li, Theo P. Goncalves, Qiangqiang Zhan, Guanghui Wang,Xiaowei Zhao, Baokun Qiao, Kuo-Wei Huang,* and Zhiyong Jiang*All-Carbon Quaternary Stereocenters α to Azaarenes via RadicalBasedAsymmetric Olefin Difunctionalization, Journalof the American Chemical Society(2020),142(46),19451-19456. [1]Journalof the American Chemical Society(2016),138(10),3282-3285. [2]Journalof the American Chemical Society(2018),140(19),6083-6087. 注：文中圖片均來(lái)源于參考文獻(xiàn)
