近年來，過渡金屬催化的C–C π鍵的雙官能團(tuán)化已經(jīng)獲得廣泛的關(guān)注和長(zhǎng)足的進(jìn)步，通過這種反應(yīng)策略，可以利用烯烴等底物高效地構(gòu)建非環(huán)狀的復(fù)雜分子（圖1-a）。與之形成鮮明對(duì)比的是，在過渡金屬催化下，選擇性地切斷C–C σ鍵，產(chǎn)生的兩個(gè)具有較高反應(yīng)活性的碳末端，繼而轉(zhuǎn)化成1,2-雙碳官能團(tuán)化的產(chǎn)物，還鮮有報(bào)道（圖1-b）。這是因?yàn)?，C–C π鍵更容易與過渡金屬的中心發(fā)生配位，有利于發(fā)生碳金屬化反應(yīng)及后續(xù)轉(zhuǎn)化，而C?C σ鍵在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩方面都更為穩(wěn)定，很難參與到相應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程中。近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)肖卿課題組利用環(huán)丙烯的高張力能，通過精巧的底物設(shè)計(jì)和條件調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了鈀催化的環(huán)丙烯C–C σ鍵的選擇性炔基烯丙基化反應(yīng)，以高度的σ鍵選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性制備了一系列多取代烯炔衍生物（圖1-c）。
圖1. C–C σ鍵雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)作者首先確定模型反應(yīng)，并進(jìn)行系列篩選獲取最優(yōu)反應(yīng)條件。在最優(yōu)條件下對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察。如圖2所示，對(duì)于C(sp2)（C2、C3）取代不同的環(huán)丙烯，相對(duì)富電子（C2位與C3位比較）的C(sp2)和C(sp3)（C1）之間的σ鍵更傾向于發(fā)生斷裂，并在C2位發(fā)生炔基化，在C1位發(fā)生烯丙基化。作者將由環(huán)丙烯C2?C1鍵的斷裂和C3?C1鍵斷裂造成的產(chǎn)物選擇性比例在產(chǎn)率后的小括號(hào)中進(jìn)行了標(biāo)注。結(jié)果表明，反應(yīng)的選擇性主要是由環(huán)丙烯C(sp2)上取代基的推拉電子的能力決定，微弱的電性差異即可帶來顯著的σ-鍵選擇性。
如圖3所示，各種芳烴、萘、雜環(huán)芳烴、含硅基團(tuán)取代的炔酸烯丙酯都能實(shí)現(xiàn)良好的轉(zhuǎn)化，并且各種α-、β-或 γ-位取代的烯丙基炔酸酯（源自天然烯丙醇）也能很好地兼容于該反應(yīng)，得到單一的linear 型的烯丙基化的產(chǎn)物。值得一提的是，不需要對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，只需提高反應(yīng)體系的濃度和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，就能以高達(dá)390的TON值實(shí)現(xiàn)催化產(chǎn)物的克級(jí)規(guī)模制備。
為了充分利用大部分催化產(chǎn)物中同側(cè)的兩個(gè)芳環(huán)，作者使用光驅(qū)動(dòng)的空氣氧化環(huán)化方法，成功將催化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為多官能團(tuán)化的菲類衍生物。此外，還可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸和端炔，為產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化修飾提供了更多的可能（圖4）。
作者通過控制實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步探索，認(rèn)為：1）該反應(yīng)是由炔酸烯丙酯的脫羧而引發(fā)，而不是由環(huán)丙烯形成乙烯基金屬卡賓或Pd(0)物種對(duì)C(sp2)-C(sp3)的氧化加成引發(fā)的；2）環(huán)丙烯C(sp3)上的氰基對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行至關(guān)重要；3）含有兩個(gè)碳配體（炔基和烯丙基）的鈀物種在反應(yīng)進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。隨后，該課題組與歐陽勤教授合作就反應(yīng)進(jìn)程和選擇性進(jìn)行了DFT計(jì)算?？紤]到η1 -和η3- 兩種烯丙基可能的配位形式，作者首先對(duì)SM-INT2中間體的形成進(jìn)行了計(jì)算以明確初始的配位構(gòu)型（圖5）。在SM-TS1形成SM-TN1的過程中可能存在三種不同的過渡態(tài)，包括：SM-TS1中，C–O鍵斷裂的同時(shí)，通過SN2過程形成C–Pd鍵，其能壘為26.1 kcal/mol；SM-TS1-A中通過SN2'的過程與烯丙基另一端碳原子形成C–Pd鍵，其能壘為32.9 kcal/mol；另一種三元環(huán)狀過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)SM-TS1-B，其能壘最高，為35.3 kcal/mol。因此，作者認(rèn)為通過SN2過程形成η1-烯丙基配位的SM-INT1是最合理的。隨后，通過四元環(huán)狀過渡態(tài)SM-TS2（能壘為14.1 kcal/mol），SM-INT1中CO2的脫除，形成SM-INT2。η1-烯丙基配位的SM-INT2可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?span style="font-size: 14px;">3-烯丙基配位的SM-INT2'（能量低17.5 kcal/mol），但SM-INT2'與環(huán)丙烯2a反應(yīng)的過渡態(tài)一直未能找到，這可能由η3-烯丙基配位的Pd缺乏足夠配位空間導(dǎo)致。具有高反應(yīng)活性的η1-烯丙基配位的SM-INT2將與環(huán)丙烯2a直接反應(yīng)。
接下來，作者對(duì)SM-INT2和環(huán)丙烯2a可能的反應(yīng)過程進(jìn)行了分析（圖6）。在反應(yīng)初始階段，SM-INT2對(duì)環(huán)丙烯2a的雙鍵進(jìn)行順式加成，通過一個(gè)四元環(huán)狀過渡態(tài)TS1-L形成中間體INT1-L，中間體INT1-L的C1–C2 (1.62 ?)鍵長(zhǎng)比C2–C3 (1.51?) 和C1–C3 (1.54 ?)的鍵長(zhǎng)更長(zhǎng)，C4與Pd原子間的距離只有2.65 ?。說明C1–C2鍵更容易斷裂，炔基與相鄰碳上的鈀原子之間存在配位。INT1-L的開環(huán)過程在整個(gè)反應(yīng)進(jìn)程中至關(guān)重要。作者嘗試了很多種可能的開環(huán)方式，例如經(jīng)典的syn共平面的β-C消除，但是沒有得到合理的過渡態(tài)。最終只有通過TS2-L能夠生成中間體INT2-L，這個(gè)反應(yīng)步驟可被看作是一種由1,4-鈀遷移促進(jìn)的非典型的β–碳消除。炔基和鈀之間的相互作用以及Pd從C3位到C5位的遷移增強(qiáng)了C2位炔基的相對(duì)給電子能力。INT1-L中C1–C2鍵的斷裂，可以看作是包含Pd的推拉環(huán)丙烷的σ鍵的斷裂。在中間體INT2-L中，Pd和C5間的距離為2.35 ?，Pd和C1位上氰基上的N原子間的距離為2.23 ?。C2，C4和C5是位于同一條直線上的，這條直線和苯基的夾角為147.6°，遠(yuǎn)小于180°。C1–C3–C2–C4的二面角為7.1°，說明它們幾乎是位于同一平面的。由斷鍵產(chǎn)生的負(fù)電荷可以在這個(gè)大的共軛體系中擴(kuò)散或離域，這種螯合配位模式阻止了C2–C3鍵的自由旋轉(zhuǎn)。親核性的C1通過九元環(huán)過渡態(tài)（TS3-L）進(jìn)攻烯丙基生成最終產(chǎn)物。
圖6. 反應(yīng)過程以及INT1-L和INT2-L的計(jì)算勢(shì)能在SM-INT2和2a的反應(yīng)過程中，TS1-L的能壘最高。2a的雙鍵選擇性插入SM-INT2的C(sp)–Pd鍵中，決定了反應(yīng)的σ-鍵的選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。如果C(sp3)–Pd被選擇性地插入，那么C2或 C3位將會(huì)直接發(fā)生烯丙基化，而不是發(fā)生炔基化，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不符的。另外，順式插入的過程和INT2-L的結(jié)構(gòu)特性是造成Z式立體選擇性的原因。更重要的是，該反應(yīng)中σ-鍵的選擇性能夠通過DFT計(jì)算加以合理解釋。如圖7所示，作者對(duì)不同方向插入產(chǎn)生的過渡態(tài)能量進(jìn)行了計(jì)算。2a-TS1-L的能量為23.2 kcal/mol，顯著低于從相反的插入方向得到的過渡態(tài)的能量（26.1 kcal/mol）。兩種過渡態(tài)的吉布斯（Gibbs）自由能相差2.9 kcal/mol，計(jì)算出σ鍵的選擇比高達(dá)70.4。通過對(duì)環(huán)丙烯2u而言，2u-TS1-L’的能量（15.3 kcal/mol）也明顯低于2u-TS1-L’的能量（19.9 kcal/mol），兩者的吉布斯（Gibbs）自由能之差為4.6 kcal/mol，選擇比高達(dá)853。這一計(jì)算結(jié)果也與實(shí)驗(yàn)結(jié)果中極佳的σ-鍵斷裂的選擇性相符。此外，作者還通過Natural Population Analysis對(duì)實(shí)驗(yàn)中使用的環(huán)丙烯底物2進(jìn)行了電荷評(píng)估，進(jìn)一步分析了σ鍵斷裂的選擇性。
圖7. 過渡態(tài)TS1的結(jié)構(gòu)和能壘
該研究以簡(jiǎn)單、中性、高效和廉價(jià)的鈀催化體系實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙烯中特定C?C σ鍵的選擇性炔基烯丙基化。通過這一具有步驟和原子經(jīng)濟(jì)性的脫羧重組反應(yīng)，作者以良好到優(yōu)秀的收率、高度的區(qū)域和立體選擇性制備了一系列1,5-二烯-7-炔化合物。機(jī)理探究和理論計(jì)算表明1,4-鈀遷移促進(jìn)的非典型β-碳消除在該反應(yīng)中扮演了重要角色。相關(guān)成果近日發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上， 陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士生江澤琦為該論文的第一作者，肖卿、歐陽勤教授為該論文共同通訊作者。該工作獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目資助，在論文寫作中得到了陳應(yīng)春教授和夏瑩研究員富有建設(shè)性的意見，在此表示誠(chéng)摯的謝意。謹(jǐn)以此論文敬賀唐有祺先生百歲壽誕。
Selective Alkynylallylation of the C–C σ Bond of CyclopropenesZeqi Jiang, Sheng-Li Niu, Qiang Zeng, Qin Ouyang*, Ying-Chun Chen, Qing Xiao*Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202008886
