立體化學控制C(sp3)-H官能團化一直是有機化學家們所面對的一個很重要的挑戰(zhàn)，近期，中科大龔流柱教授課題組和北京大學深圳研究生院張欣豪課題組合作報道了鈀在手性磷酸與硫酰胺底物的配合下完成了硫代酰胺對映選擇性的β-C(sp3)-H芳基化反應。該成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202004485）上。
脂肪族C(sp3)-H的官能團化一直都是有機化學領域的一個重大的挑戰(zhàn)。不僅因為C(sp3)-H鍵能高，通常為90-100 kcal/mol，還有低酸度，估計pKa=45-60，以及非活性分子軌道分布。立體化學控制C(sp3)-H功能化更是化學家們一個非常重要的目標。在過去的幾十年中，化學家們通過在過渡金屬催化的作用下，將一個官能團與底物結合，以位置選擇性或立體選擇性的輔助定向鍵斷裂的策略，已經發(fā)展了幾十種反應。硫原子與過渡金屬配位的能力導致了含硫官能團可以在過渡金屬催化的位置選擇性C-H功能化反應中用作導向基團。如Scheme 1a所示，余金權課題組報道了以手性磷酸（CPA）與鈀催化劑結合催化硫代酰胺的對映選擇性胺的α-C(sp3)-H芳基化。龔流柱教授課題組發(fā)現(xiàn)含有手性Co(III)-陰離子配合物和手性磷酰胺配體結合的鈀催化劑對類似的反應也是高效的。利用手性磷酰胺配體，Glorius課題組建立了以叔丁基硫酰胺為導向基團，在Rh(I)-催化下完成了1,2,3,4-四氫喹啉胺的手性α-芳基化反應。當Cp*Co(III)/手性羧酸催化體系與二噁唑啉酮作為酰胺化試劑一起使用時，可以使C-H活化的區(qū)域選擇性從靠近氮的碳轉移到硫酰胺的?；鶄?，從而產生手性β-酰胺化產物。手性β-芳基異丁酰胺及其衍生物（γ-芳基異丁醇、β-芳基酯等）在生物活性化合物和藥物中經常遇到，也可以很容易地從硫代酰胺中獲得。丁酸硫酰胺的對映選擇性去對稱化反應是合成這些化合物的一種有效方法，但目前還沒有相應的合成方法（Scheme 1a）。作者注意到，在以往Pd(II)-催化的N-α-C(sp3)-H活化反應的研究中，C-H鍵的斷裂只發(fā)生在最易接近硫代酰胺的位置（Scheme 1b）。作者猜想，Pd(II)-催化的C(sp3)-H活化中的位置選擇性可能能通過調節(jié)硫酰胺N-取代基的空間位阻來進行調節(jié)。作者最初以密度泛函理論（DFT）計算來驗證這一推測，發(fā)現(xiàn)酰胺氮（1a-1c）的α-位空間位阻的增加導致α-碳到氮的C?H活化勢壘即TS-N (ΔGS≠)顯著提高，而硫酰胺β-位置的C-H活化勢壘表示為TS-S (ΔGS≠)。隨著N-取代基位阻變得更大，TS-S比TS-N更有利（Scheme 1c）。因此作者假設，將N, N-二異丙胺基團置于異丁硫代酰胺中，就能實現(xiàn)Pd(II)-催化下具有對映選擇性β-C(sp3)-H功能化反應（Scheme 1d）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者基于理論預測，以Pd-催化N, N-二異丙基異丁硫代酰胺（2a）和苯基硼酸進行了實驗驗證（Table 1）。然而，最初僅檢測到微量的目標產物（3a），接下來作者對不同的手性磷酸（CPA）進行了評估，鈀催化劑的催化活性和立體選擇性對CPA的3-和3'-取代基高度敏感。在所評估的CPA中，CPA1在3-和3'-位置上被9-蒽基取代，給出了極好的產率和立體化學結果，但其他CPA會導致對映選擇性顯著減弱。在含有2,4,6-三異丙基苯基取代基的CPA5存在下，只觀察到微量的產物（3a），在不含CPA5的情況下未檢測到產物，表明CPA5參與了C(sp3)-H鍵的裂解，而缺少3 ?分子篩和KHCO3作堿均導致產率降低。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在優(yōu)化的反應條件下，作者考察了不同芳烴偶聯(lián)底物。富電子和缺電子芳基硼酸均能順利地進行不對稱C-H芳基化反應，并以高產率和優(yōu)良的對映體選擇性得到相應的偶聯(lián)產物（Scheme 2）。含有乙烯基（3d）、硝基（3h）、酯基（3i）、三氟甲基（3j）和腈基（3k）等多種官能團的底物反應情況良好。芳基硼酸苯環(huán)上取代基的電性對反應沒有太大的影響，對于所有的對位取代苯基硼酸都得到了較高的產率和良好的對映選擇性（3a-3k）。而且間甲基苯基硼酸和鄰甲基苯基硼酸比對甲基苯基硼酸有著更高的對映選擇性和產率（3l和3m）。然而，與對位取代異構體相比，間氟苯基硼酸（3n）的對映選擇性大大降低。二取代芳基和2-萘基硼酸的手性偶聯(lián)產物具有較高的產率和對映選擇性（3o-3r），但與甲基硼酸的氧化偶聯(lián)反應僅獲得18%的產率和相對較低的對映選擇性（3s）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在成功實現(xiàn)了異丁基硫代酰胺對映選擇性去對稱化反應后，作者隨后研究了不對稱硫代酰胺的動力學拆分。與去對稱反應相比，在外消旋混合物中，動力學拆分需要識別不同的對映體。然而， N, N-二異丙基-2-甲基-3-苯基-丙硫胺（3a）的動力學拆分未能給出令人滿意的結果。作者對CPAs的再次評估發(fā)現(xiàn)CPA6是一種更具立體選擇性的共催化劑，能夠使反應產生具有高對映選擇性的的二芳基化產物（4a和4b）（Scheme 3）。rac-3f和苯基硼酸之間的反應以88％e.e.得到二芳基化產物4b'和其對映體4b。結構多樣的硫代酰胺的動力學拆分進行得很好，得到了對映選擇性很高的產物。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 為了說明該反應的實用性，作者以20倍的規(guī)模成功地進行了2a和4-氯苯基硼酸之間的偶聯(lián)反應，以92％產率和95％e.e.得到了(S)-3f（Scheme 4a）。通過簡單的化學修飾，(S)-3f進一步結合其他重要的官能團便可以實現(xiàn)β-芳基化產物多樣化。通過與m-CPBA進行反應，(S)-3f以94％ e.e.轉化為酰胺（5）。也可以先將(S)-3f甲基化并接著還原得到醛，然后將其用NaBH4處理，以94％e.e.得到手性醇（6）。手性醇（6）可以使用已有方法轉化為S1P激動劑（Scheme 4b）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 為了了解Pd與CPA在反應中的成功配合的原因，作者進行了高分辨質譜分析（HRMS）和DFT計算。基于HRMS識別的中間體，作者計算了過渡態(tài)的非對映體，以闡明對映選擇性。這些研究表明產生(S)-產物的TS1A_S比生成(R)-產物TS1A_R能量上低2.4 kcal/mol。通過測量相應的二面角發(fā)現(xiàn)對映選擇性的傾向，TS1A_S以一個更大的角度（α1=-65.9°）表明其處于交錯過渡狀態(tài)（Scheme 5a）。相反，TS1A_R的對應二面角α2=-33.7°，由于其更強扭轉應變而使(R)-產物結構不利于形成（Scheme 5b）。總結：以手性磷酸作為手性助劑，中科大龔流柱課題組和北京大學深圳研究生院張欣豪課題組合作實現(xiàn)了Pd-催化下的硫酰胺在β-C(sp3)-H上對映選擇性的官能團化反應。質譜研究和DFT分析闡明了具有大位阻結構CPA和硫酰胺的協(xié)助，可以形成一個堅固的手性空腔，從而實現(xiàn)了高效的立體控制。
