中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所王鵬課題組提出引入瞬態(tài)介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)單取代芳烴對(duì)位官能團(tuán)化反應(yīng)的策略。利用吩惡噻亞砜或噻蒽亞砜作為瞬態(tài)介質(zhì)，在三氟甲磺酸酐作用下實(shí)現(xiàn)了單取代芳烴的高對(duì)位選擇性锍鹽化，隨后利用芳基锍鹽光催化原位轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)單取代芳烴對(duì)位選擇性官能團(tuán)化。通過機(jī)理研究和理論計(jì)算，該反應(yīng)的高對(duì)位選擇性可能源于原位生成的高度親電的吩惡噻或噻蒽雙陽離子中間體。利用該策略，作者實(shí)現(xiàn)了單取代芳烴對(duì)位硼化反應(yīng)，該反應(yīng)具有精準(zhǔn)的位置選擇性 (para/others > 50/1) 和優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性，適用于藥物或者生物活性分子的后期官能團(tuán)化。
近些年來，通過導(dǎo)向基團(tuán)的引入，精準(zhǔn)控制芳烴碳?xì)滏I官能團(tuán)化的反應(yīng)位點(diǎn)已經(jīng)取得了長足發(fā)展。但對(duì)于無導(dǎo)向基團(tuán)參與的普通芳烴而言，由于反應(yīng)體系中含多個(gè)位阻或電性類似的活性位點(diǎn)，其后官能團(tuán)化中的區(qū)域選擇性控制仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。以芳烴的對(duì)位選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)為例，傳統(tǒng)方法主要借由位阻和電性通過親電取代歷程來實(shí)現(xiàn)富電子芳烴的對(duì)位選擇性。近年來，通過對(duì)底物的電子識(shí)別，空間位阻的調(diào)控，模板導(dǎo)向基的設(shè)計(jì)以及一些自由基過程，芳烴的對(duì)位碳?xì)滏I官能團(tuán)化已經(jīng)取得了一定的突破（圖1A）。然而這些方法和策略仍然缺乏通用性，反應(yīng)或需要過量的芳烴、或需要在導(dǎo)向基的協(xié)助下進(jìn)行，同時(shí)其區(qū)域選擇性通常較低，得到對(duì)位取代產(chǎn)物與其他異構(gòu)體的混合物。因而，發(fā)展沒有導(dǎo)向基輔助、通用且高效的對(duì)位碳?xì)滏I官能團(tuán)化的方法仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。
本文中，作者提出了一種利用瞬態(tài)介質(zhì)介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)單取代芳烴的對(duì)位選擇性官能化的策略。作者設(shè)想可以使用具有電子或空間識(shí)別能力的親電陽離子或雙陽離子物種選擇性地將其引入到底物的對(duì)位，得到的中間體可以很容易地進(jìn)行進(jìn)一步的官能團(tuán)化反應(yīng)，進(jìn)而得到對(duì)位修飾的芳烴（圖1B）。利用該策略，可以通過發(fā)展一類瞬態(tài)介質(zhì)，經(jīng)由簡單操作實(shí)現(xiàn)單取代芳烴的對(duì)位官能團(tuán)化，并且具有通用性。本文中，吩惡噻亞砜或噻蒽亞砜與三氟甲磺酸酐反應(yīng)原位生成的高度親電的吩惡噻或噻蒽雙陽離子中間體可以實(shí)現(xiàn)單取代芳烴的高對(duì)位選擇性锍鹽化。隨后，作者利用原位生成的芳基锍鹽的光催化轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)了噻蒽亞砜介導(dǎo)的單取代芳烴的對(duì)位硼化反應(yīng)（圖 1C）。
作者首先尋找合適的瞬態(tài)介質(zhì)，該介質(zhì)需同時(shí)滿足既能高效、高對(duì)位選擇性地引入，又易于轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)的要求。鑒于以往文獻(xiàn)報(bào)道亞砜和Tf2O可形成高親電活性的锍鎓中間體，作者設(shè)想通過調(diào)節(jié)該類親電中間體的位阻來解決這一挑戰(zhàn)性問題。由圖2所示，原位產(chǎn)生的二甲基硫醚三氟甲磺酸鹽 (DMSD)與甲苯反應(yīng)可以以99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的锍鹽，但是選擇性不高 (p/o = 1.5/1.0) 。隨著亞砜試劑空間位阻 (2b-e) 的增加，選擇性略有提高。當(dāng)使用二異丙基亞砜 (2f) 時(shí)，對(duì)位/鄰位選擇性可以高達(dá) >20/1.0，然而其锍鹽形成的效率低 (47%)，通過條件優(yōu)化并不能進(jìn)一步提高其反應(yīng)效率。值得注意的是，甲基苯基亞砜 (2h) 可以同時(shí)提供高的效率和高選擇性，得到10.0/1.0選擇性和95%收率。鑒于此，作者對(duì)芳基亞砜 (2i-n)進(jìn)行了進(jìn)一步的調(diào)整。最終發(fā)現(xiàn)，使用吩惡噻亞砜 (2m) 或噻蒽亞砜 (2n) 能夠高效地得到目標(biāo)锍鹽，且其區(qū)域選擇性顯著提高至 >76/1 (對(duì)位/鄰位)。
圖2 亞砜的評(píng)估
為了闡明使用吩惡噻亞砜 (2m) 和噻蒽亞砜 (2n) 時(shí)高對(duì)位選擇性的原因，作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究。盡管亞砜的篩選證實(shí)了區(qū)域選擇性可以部分地受到亞砜上的位阻控制，但反應(yīng)體系的EPR實(shí)驗(yàn)表明，優(yōu)秀的對(duì)位選擇性也可能與吩惡噻和噻蒽自由基陽離子中間體的形成有關(guān) (圖 3A)。相比之下，具有相似骨架而沒有EPR響應(yīng)的噻噸酮亞砜 (2l) 有較低的對(duì)位選擇性。然而，隨后作者發(fā)現(xiàn)該锍鹽化反應(yīng)在低濃度下并不發(fā)生，盡管此時(shí)EPR實(shí)驗(yàn)依舊證實(shí)了自由基陽離子中間體的存在?；诖?，作者懷疑自由基陽離子中間體并不是形成芳基锍鹽的真正反應(yīng)物種。為了進(jìn)一步了解此過程，作者與南開大學(xué)彭謙教授合作在SMD-M062x/def2-TZVP的理論水平上對(duì)該反應(yīng)歷程中可能經(jīng)歷的活性中間體物種進(jìn)行了系統(tǒng)的計(jì)算研究，其部分結(jié)果見圖3B。計(jì)算結(jié)果表明，陽離子自由基二聚體并不能以二聚體形式直接實(shí)現(xiàn)對(duì)甲苯的锍鹽化，并且陽離子自由基與甲苯反應(yīng)的過程中其鄰位和對(duì)位選擇性并不能區(qū)分。隨后，作者將目光轉(zhuǎn)向了噻蒽雙陽離子中間體上來，相比陽離子自由基的歧化反應(yīng)，雙陽離子2n-C更容易通過2n-OTf的異裂得到。另外，與陽離子自由基參與锍鹽化過程不同的是，經(jīng)由雙陽離子中間體得到的鄰/對(duì)位锍鹽所需的自由能差別更大 (> 4.0 kcal / mol)，與實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象相吻合。結(jié)合實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和計(jì)算結(jié)果，作者認(rèn)為噻蒽雙陽離子可能是甲苯高對(duì)位選擇性的锍鹽化反應(yīng)的活性物種?；诖?，作者提出了锍鹽化反應(yīng)的可能反應(yīng)機(jī)理，通過高度親電的雙陽離子中間體對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代，隨后去質(zhì)子化得到目標(biāo)锍鹽 (圖 3C)。
圖3 機(jī)理研究
考慮到芳基硼酸在有機(jī)合成中的重要用途，作者首先嘗試?yán)迷摬呗詫?shí)現(xiàn)單取代芳烴的對(duì)位硼化反應(yīng)。在系統(tǒng)篩選了對(duì)位硼化的反應(yīng)條件后，作者發(fā)現(xiàn)使用DMAP作為堿和活化劑，4CzIPN作為光催化劑，可以以83%的分離收率獲得對(duì)位硼化的產(chǎn)物。隨后，作者在該優(yōu)化條件下對(duì)反應(yīng)的底物兼容性進(jìn)行詳細(xì)考察。如圖4所示，烷基化苯衍生物以高產(chǎn)率 (4a-e) 得到對(duì)應(yīng)的對(duì)位硼化產(chǎn)物，而二苯基甲烷則得到中等產(chǎn)率 (4f, 68%產(chǎn)率)。聯(lián)苯以73%的收率 (4g) 產(chǎn)生相應(yīng)的硼酸頻哪醇酯。反應(yīng)對(duì)富電子酚 (1h-1) 和苯胺衍生物 (1m-p)，如對(duì)甲氧基苯，N-苯基嗎啉，1-苯基-2-吡咯烷酮，也可以很好的兼容。TIPS-保護(hù)的苯酚 (1h) 可以在該條件下生成去保護(hù)的對(duì)位硼酸頻哪醇酯苯酚，產(chǎn)率為74%。值得一提的是，不經(jīng)保護(hù)的苯酚也可用于該反應(yīng)，但產(chǎn)率比TIPS-保護(hù)的苯酚底物略低。缺電子底物氟苯 (1q) 也能兼容，同時(shí)具有高的對(duì)位選擇性。肉桂酸衍生物 (1r)，2-苯基乙醇 (1s, 1t)，苯基丙醇 (1u)，硼化聯(lián)苯 (1v)，L-苯丙氨醇 (1w) 和 (S)-2-環(huán)氧乙烷基苯甲醚的衍生物 (1x) 也能以中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物。該策略具有重要的應(yīng)用前景，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物Pyriproxifen (1y)和復(fù)雜的生物活性分子衍生物 (1z) 的后期修飾。同時(shí)該方法也為從簡單芳烴直接合成芳基硼試劑提供了新的途徑。
圖4 單取代芳烴的底物拓展
王鵬 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員，課題組長，博士生導(dǎo)師。2007年畢業(yè)于天津大學(xué)應(yīng)用化學(xué)系獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2013年畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所，獲得博士學(xué)位，師從唐勇院士；隨后于美國Scripps研究所余金權(quán)教授課題組從事博士后研究。2017年底加入中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，任研究員。主要研究領(lǐng)域?yàn)檫^渡金屬參與的催化反應(yīng)研究，主族元素化學(xué)以及功能高分子材料的合成。 彭謙 南開大學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師。2000-2004年畢業(yè)于中山大學(xué)化學(xué)系，2004-2009年畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所（導(dǎo)師吳云東院士），從事理論計(jì)算化學(xué)反應(yīng)機(jī)理研究，獲得博士學(xué)位。隨后在美國University of Notre Dame，Texas A&M University和英國牛津大學(xué) (瑪麗居里學(xué)者) 分別進(jìn)行計(jì)算分子光譜，計(jì)算無機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究和理論計(jì)算導(dǎo)向的配體設(shè)計(jì)研究。2017年加入南開大學(xué)化學(xué)系，任特聘研究員。主要研究領(lǐng)域?yàn)槔碚撚袡C(jī)化學(xué)，計(jì)算化學(xué)，分子波譜模擬。
