黃學(xué)良教授課題組
6π電環(huán)化反應(yīng)具有高立體選擇性、高原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn), 可用于高效構(gòu)建五至七元環(huán)狀化合物; 相關(guān)研究方法已被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成. 近年來有關(guān)發(fā)展高效的6π電環(huán)化反應(yīng)研究受到了廣泛的關(guān)注. 就反應(yīng)機(jī)理而言, 該環(huán)化反應(yīng)可經(jīng)由戊二烯陰離子、共軛三烯和庚三烯陽離子三種中間體生成對(duì)應(yīng)的環(huán)狀化合物(圖1). 與前兩種反應(yīng)途徑相比, 第三種反應(yīng)途徑由于具有較高的反應(yīng)能壘, 成功實(shí)現(xiàn)該類6π電環(huán)化反應(yīng)的難度更大.
2009年, List課題組[1]報(bào)道了第一例不對(duì)稱催化的6π電環(huán)化反應(yīng), 他們以手性磷酸(CPA)為催化劑, 通過控制α,β-不飽和腙的對(duì)映選擇性環(huán)化, 可以合成一系列手性吡唑啉類產(chǎn)物(Scheme 1a). 同年, Smith課題組[2]以手性季銨鹽為催化劑, 也實(shí)現(xiàn)了戊二烯陰離子類型的6π電環(huán)化反應(yīng)(Scheme 1b). 周劍課題組[3]采用三重接力催化策略, 發(fā)展了合成具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的手性吲哚啉的高效方法. 2013年, Rueping等[4]同樣以手性磷酸為催化劑, 發(fā)展了基于共軛三烯型的不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng), 通過該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)1,4-二氫吡嗪類化合物的對(duì)映選擇性合成(Scheme 1c). 值得關(guān)注的是, 以上研究都是以有機(jī)小分子化合物為手性催化劑, 通過構(gòu)筑戊二烯陰離子或者共軛三烯中間體, 實(shí)現(xiàn)手性五元和六元環(huán)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性合成. 然而迄今為止, 關(guān)于經(jīng)過庚三烯陽離子中間體的不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng)的研究工作尚未見文獻(xiàn)報(bào)道.
2015年, 葉龍武課題組[5,6]首次報(bào)道了異噁唑與炔烴反應(yīng), 并先后實(shí)現(xiàn)了相關(guān)的形式上[3＋2]和[5＋2]環(huán)加成反應(yīng). 該工作發(fā)表后, 受到國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組的廣泛關(guān)注, 并發(fā)展了幾十類有關(guān)異噁唑與炔烴的高效成環(huán)反應(yīng). 特別是, 異噁唑被認(rèn)為是炔烴氮氧雙功能化的一類普遍試劑, 可應(yīng)用于各種氮雜環(huán)的高效構(gòu)筑[7～9]. 但是, 這些反應(yīng)主要以貴金屬金和鉑為催化劑, 而且與之對(duì)應(yīng)的不對(duì)稱催化反應(yīng)也尚未見文獻(xiàn)報(bào)道.
廈門大學(xué)葉龍武教授
為解決這些科學(xué)難題, 葉龍武課題組[10]近期以簡(jiǎn)單易得的異噁唑和烯炔醚為反應(yīng)物, 成功地實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)金屬鋅催化的6π電環(huán)化反應(yīng). 該方法可快速高效地構(gòu)建一系列含氮七元雜環(huán)分子. 研究表明, 與傳統(tǒng)的貴金屬陽離子金催化劑相比, 廉價(jià)的三氟甲磺酸鋅表現(xiàn)出更優(yōu)異的催化性能; 加入雙噁唑啉配體L1, 反應(yīng)效果更佳(Scheme 2). 在最優(yōu)條件下, 該反應(yīng)表現(xiàn)出很好的底物普適性. 值得一提的是, 通過調(diào)控異噁唑氮端取代基(R2和R3), 可以選擇性地生成兩種不同結(jié)構(gòu)的含氮七元雜環(huán).
雙噁唑啉配體的引入為實(shí)現(xiàn)異噁唑和烯炔醚形式上的不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)創(chuàng)造了條件. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, 具有大位阻芳基的BOX配體(L2)表現(xiàn)出最好的手性誘導(dǎo)效果; 當(dāng)反應(yīng)溫度降低至－10 ℃時(shí), 反應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性可以提高至90%. 底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)表明, 烯炔醚與含有多種不同取代基的異噁唑可以發(fā)生形式上的[4＋3]環(huán)加成反應(yīng), 并且都表現(xiàn)出很好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性; 產(chǎn)物的ee值最高可以達(dá)到94% (Scheme 3).
根據(jù)以上研究結(jié)果, 作者認(rèn)為該形式上的環(huán)加成極有可能經(jīng)歷了含有庚三烯陽離子中間體的6π電環(huán)化反應(yīng)途徑. 密度泛函理論(DFT)計(jì)算研究不但支持該反應(yīng)機(jī)理, 而且很好的解釋了反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性.
總之, 葉龍武課題組發(fā)展了廉價(jià)金屬鋅催化的不對(duì)稱[4＋3]環(huán)加成反應(yīng), 構(gòu)建了一系列手性的含氮七元雜環(huán)分子. 該反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)性好、具有廣譜的底物適用范圍和良好的官能團(tuán)兼容性. 通過底物控制,可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性合成. 更重要的是, 該反應(yīng)是首次報(bào)道的炔烴與異噁唑的不對(duì)稱催化, 并首次實(shí)現(xiàn)了基于炔醚化合物的不對(duì)稱催化; 同時(shí)該反應(yīng)是首例基于庚三烯陽離子的不對(duì)稱6π電環(huán)化反應(yīng), 可以用于七元含氮雜環(huán)產(chǎn)物的高對(duì)映選擇性合成.
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(4):1074-1075. DOI:10.6023/cjoc202000016,
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