醇類化合物是一種常見的合成中間體，廣泛存在于活性天然產(chǎn)物中。因此，化學(xué)工作者發(fā)展了一系列選擇性C-H活化的方式來對醇類化合物進(jìn)行官能團(tuán)化。主要有以下兩種方式：1）分子內(nèi)氮烯插入；2）自由基攫取。其中，人們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了Ir催化的γ位C(sp3)-H硅化及Rh催化的分子內(nèi)δ位C(sp3)-H硅化，然而，利用羥基作為導(dǎo)向基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)C-H金屬化過程僅限于C(sp2)-H鍵，其中的難點(diǎn)在于羥基或醚類結(jié)構(gòu)對于金屬催化劑的配位較弱。為了解決這個(gè)問題，人們發(fā)展了引入外在導(dǎo)向基的策略實(shí)現(xiàn)了醇類化合物的β位C(sp3)-H芳基化，這種選擇性主要是由于氧原子與目標(biāo)C-H鍵的空間距離決定的。雖然設(shè)計(jì)相應(yīng)的導(dǎo)向基可以實(shí)現(xiàn)β或γ位的環(huán)金屬化過程，但是發(fā)展一種一般性的方式來實(shí)現(xiàn)γ位的選擇性C(sp2)-H活化仍舊存在挑戰(zhàn)。另外，Pd催化的醇類化合物δ位C(sp3)-H活化仍舊沒有實(shí)現(xiàn)，這主要是由于導(dǎo)向基及δ位C-H的遠(yuǎn)距離決定的。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，美國Scripps研究所余金權(quán)課題組在前期弱配位C-H活化的工作基礎(chǔ)上，利用半穩(wěn)定配位策略實(shí)現(xiàn)了醇類化合物的γ及δ位的C-H金屬化過程，首次報(bào)道了醇類化合物γ及δ位C(sp3)-H羰基化及烯基化，相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b08238）。其中，成功實(shí)現(xiàn)此過程主要基于以下設(shè)計(jì)：1）易于移除的芐基醚結(jié)構(gòu)來控制選擇性；2）配體加速效應(yīng)實(shí)現(xiàn)C-H活化；3）醚類結(jié)構(gòu)解離空出配位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)羰基化及烯基化。
作者首先以1a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化。通過對鈀催化劑、反應(yīng)物等反應(yīng)條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)使用CO來進(jìn)行羰基化過程最為有效。隨后作者對一系列導(dǎo)向基團(tuán)進(jìn)行考察，確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件：Pd(OAc)2為催化劑，五氟苯甲酸為添加劑，醋酸銀為氧化劑，1 atm CO為羰基源，底物在HFIP中80 ℃下反應(yīng)16 h，最終以73%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
得到目標(biāo)產(chǎn)物后，作者隨后對反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察（Table 2）。其中，伯醇、仲醇及叔醇均能以中等至良好的收率得到γ位C(sp3)-H鍵官能化的產(chǎn)物，具有氧原子的底物也能兼容反應(yīng)條件。重要的是，此條件可用于構(gòu)建高官能團(tuán)化的產(chǎn)物，在合成化學(xué)中具有巨大的潛力，但目前條件對于醇類化合物δ位C(sp3)-H活化產(chǎn)物僅有33%的收率。此外，天然產(chǎn)物分子β-雌二醇也可利用該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)后期的結(jié)構(gòu)修飾。相比于以往的方法，新方法合成效率大大提高。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
根據(jù)已有文獻(xiàn)和初步研究，作者提出了Pd催化的C-H羰基化反應(yīng)的機(jī)理，反應(yīng)經(jīng)Pd(0)/Pd(Ⅱ)的催化循環(huán)進(jìn)行（Scheme 3A）。首先，Pd(Ⅱ)在導(dǎo)向基團(tuán)協(xié)助下進(jìn)行C-H活化，即環(huán)鈀化過程，形成中間體int-Ⅰ；然后CO對Pd反應(yīng)中心進(jìn)行配位插入，形成中間體int-Ⅲ；最后int-Ⅲ還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)生的Pd(0)經(jīng)醋酸銀氧化，再生Pd(Ⅱ)催化劑。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還嘗試了采用乙烯作為反應(yīng)偶聯(lián)體來實(shí)現(xiàn)醇γ位C(sp3)-H鍵的烯化過程，但反應(yīng)效果較差，還需進(jìn)一步優(yōu)化。
小結(jié)：余金權(quán)課題組發(fā)展了半穩(wěn)定芐基醚的導(dǎo)向基團(tuán)策略，實(shí)現(xiàn)了醇類化合物的γ及δ位的C(sp3)-H官能團(tuán)化，其中，導(dǎo)向基團(tuán)的配體加速作用和及時(shí)解離對于反應(yīng)的進(jìn)行具有重要作用。另外，該反應(yīng)首次利用乙烯實(shí)現(xiàn)了Pd催化的C(sp3)-H烯基化反應(yīng)。
