1,2-氨基醇是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物及農(nóng)藥分子中的結(jié)構(gòu)單元，同時(shí)也是許多配體的核心骨架。傳統(tǒng)的合成方法往往需要多步合成，即分步引入羥基和氨基（圖1a）。相比之下，烯烴的羥胺化反應(yīng)則更為直接，同時(shí)原子經(jīng)濟(jì)性更好，但是這種方法往往得到1-氨基-2-羥基類氨基醇，而合成2-氨基-1-羥基類氨基醇的方法則很少報(bào)道（圖1b）。此外，利用自由基中間體來合成1,2-氨基醇是另一種流行策略。由于未活化的烯烴具有富電性，所以缺電子的氧自由基或者氮自由基就能高效地與富電子烯烴進(jìn)行加成。先前已經(jīng)報(bào)道了分子內(nèi)烯烴的氮氧雙官能團(tuán)化，即氮自由基對(duì)烯烴進(jìn)行加成得到碳自由基中間體，后者進(jìn)一步形成碳氧鍵（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 3462）。受此啟發(fā)，德國(guó)明斯特大學(xué)的Frank Glorius教授課題組設(shè)想能否發(fā)展一種方法產(chǎn)生氧自由基，后者與烯烴發(fā)生加成反應(yīng)形成碳氧鍵和另一個(gè)碳自由基中間體，然后通過自由基偶聯(lián)反應(yīng)（persistent radical effect）與合適的氮自由基反應(yīng)形成碳氮鍵，從而實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)烯烴的雙官能團(tuán)化。近日，他們利用肟碳酸酯為烯烴雙官能團(tuán)化試劑，通過光誘導(dǎo)能量轉(zhuǎn)移策略實(shí)現(xiàn)了高位置選擇性的2-氨基-1-羥基類氨基醇的合成（圖1c）。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Catalysis 上。
圖1. 研究背景及本文工作。圖片來源：Nat. Catal.在確定了研究思路后，作者選擇未活化的端位烯烴1和肟酯2作為反應(yīng)原料。之所以選擇肟酯作為氮自由基和氧自由基前體是因?yàn)榍捌诠ぷ鞅砻麟旷ピ诠庹T導(dǎo)作用下，通過三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移可以產(chǎn)生氮自由基和氧自由基（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3172）。在這些思路引導(dǎo)下，他們選用常用的三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移光敏劑3評(píng)估了不同肟酯的反應(yīng)活性（圖2a）。首先，作者合成了基于羧酸的肟酯，雖然2a和2b在能量轉(zhuǎn)移作用下，氮氧鍵可以發(fā)生斷裂，但是隨后的脫羧過程使得氧自由基對(duì)雙鍵的加成并不可行。為了避免脫羧副反應(yīng)，作者嘗試了烷基醇衍生的肟2c，但是該底物并不能發(fā)生氮氧鍵斷裂，由此說明酯基結(jié)構(gòu)對(duì)于肟的氮氧鍵斷裂必不可少。進(jìn)一步的研究表明基于磷酸酯的肟2d、氨基甲酸酯2e、苯酚碳酸酯2f都沒有反應(yīng)活性。幸運(yùn)的是，當(dāng)使用肟酯2g時(shí)，能以68%的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物4。當(dāng)把2g中的乙基更換為叔丁基時(shí)，反應(yīng)則完全被抑制。在確定了肟酯的結(jié)構(gòu)后，作者發(fā)現(xiàn)2h可以通過能量轉(zhuǎn)移的形式與光敏劑3進(jìn)行相互作用（圖2b）。隨后，作者進(jìn)一步對(duì)比了不同光敏劑對(duì)該反應(yīng)的影響。結(jié)果表明反應(yīng)效率與光敏劑的三線態(tài)能級(jí)相關(guān)，而與其氧化還原電勢(shì)無關(guān)。這也證實(shí)了在該反應(yīng)中，光敏劑是通過三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移（TTEnT）機(jī)理與肟酯2h相互作用，而非單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理。考慮到反應(yīng)成本因素，作者最終選擇了廉價(jià)易得的噻噸酮5作為最優(yōu)光催化劑（圖2c）。最后，作為Glorius課題組論文的一個(gè)特色，作者評(píng)估了不同反應(yīng)因素對(duì)于反應(yīng)的影響（圖2d），結(jié)果表明該反應(yīng)對(duì)光強(qiáng)及氧氣較為敏感，而微量的水、反應(yīng)濃度及溫度波動(dòng)對(duì)反應(yīng)影響并不明顯。
圖2. 模板反應(yīng)的優(yōu)化。圖片來源：Nat. Catal.在確定了最優(yōu)條件后，作者對(duì)該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（圖3）。首先，作者嘗試了單取代苯乙烯類底物：對(duì)于苯環(huán)上帶有不同電性及位阻取代基的苯乙烯，該反應(yīng)都能以中等到優(yōu)秀的收率生成目標(biāo)產(chǎn)物（6-15，37%-79%）；對(duì)于普通的單取代烯烴，雙官能團(tuán)化目標(biāo)產(chǎn)物（4、16、17）的產(chǎn)率中等（45%-68%）；對(duì)于富電子烯烴（如烯基醚和烯胺類化合物），目標(biāo)產(chǎn)物能以中等收率被獲得（18-20, 56%-61%）。隨后，作者考察了1,2-二取代烯烴的底物范圍。當(dāng)使用環(huán)戊烯為底物時(shí)，產(chǎn)物21的收率為41%，；對(duì)于苯乙烯類二取代底物，無論烯烴上是否含有雜原子都能成功被官能團(tuán)化（22-26, 59%-71%）。不出意外，該反應(yīng)也能兼容各種1,1-二取代烯烴，并且目標(biāo)產(chǎn)物的收率中等到優(yōu)秀（27-32, 41%-82%）。最后，作者嘗試了位阻較大的三取代烯烴，其中許多苯乙烯類三取代烯烴能夠兼容該反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率中等（33-38, 49%-71%）。接下來，作者簡(jiǎn)單探索了肟酯的底物范圍。當(dāng)肟2h中乙基被換為三氯乙基時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物39的產(chǎn)率由71%降為43%；當(dāng)換為芐基時(shí)，產(chǎn)物40產(chǎn)率降為48%；換為正己基時(shí)，產(chǎn)物41產(chǎn)率降為30%；換為環(huán)己基時(shí)，產(chǎn)物42產(chǎn)率為60%。當(dāng)肟中苯環(huán)上帶有氟取代基時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率降低到61%。最后，作者嘗試了更為復(fù)雜的烯烴。雖然所展示的幾個(gè)復(fù)雜底物都是由天然產(chǎn)物獲得，但是底物中官能團(tuán)相對(duì)簡(jiǎn)單，并無特殊之處，所獲得的幾個(gè)天然產(chǎn)物衍生物產(chǎn)率中等（44-48, 42%-75%）。
圖3. 烯烴雙官能團(tuán)化底物范圍研究。圖片來源：Nat. Catal.在完成了底物范圍評(píng)估后，作者對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究（圖4a）。在以7 mmol規(guī)模獲得雙官能團(tuán)化產(chǎn)物6a后，作者對(duì)其進(jìn)行了衍生化。在酸性條件下，6a可以脫保護(hù)轉(zhuǎn)化為胺鹽49（96%）；在酸性脫保護(hù)和堿作用串聯(lián)的條件下，6a可以轉(zhuǎn)化為50（84%）；在酸性脫保護(hù)和堿性脫保護(hù)串聯(lián)的條件下，6a可以轉(zhuǎn)化為游離的氨基醇51（89%）；在堿性條件下，6a可以選擇性地脫保護(hù)形成醇52（84%）；當(dāng)然，6a也可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為芳基醚53（87%）；在還原條件下，6a可以被還原為胺54（93%）。最后，作者利用該反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，成功地合成了兩類天然存在的氨基醇（56、58），顯示了該反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值（圖4b）。
圖4. 反應(yīng)產(chǎn)物的衍生化。圖片來源：Nat. Catal.為了進(jìn)一步探究該反應(yīng)，作者進(jìn)行了機(jī)理研究（圖5）。首先，作者測(cè)量了模板反應(yīng)中所有化合物的紫外可見吸收光譜（圖5a）。結(jié)果表明只有光敏劑5在可見光區(qū)域有吸收，這也就說明了在模板反應(yīng)中光敏劑5是吸光物質(zhì)。進(jìn)一步的對(duì)照反應(yīng)表明（圖5b）在無光敏劑5參與的條件下，可見光并不能驅(qū)動(dòng)該反應(yīng)；當(dāng)使用紫外光時(shí)，由于肟酯2h在該區(qū)域有微弱吸收進(jìn)而可以被直接激發(fā)形成氮自由基和氧自由基，所以使用該條件也能得到目標(biāo)產(chǎn)物，盡管收率較低；當(dāng)向反應(yīng)中加入一當(dāng)量自由基捕捉劑TEMPO時(shí)，反應(yīng)被完全抑制（圖5c）；當(dāng)使用帶有雙鍵的肟酯2o作為底物時(shí)，反應(yīng)生成了分子內(nèi)關(guān)環(huán)產(chǎn)物59（圖5d）；最后，作者在無光照的條件下使用了不同的自由基引發(fā)劑，結(jié)果都不能引發(fā)該反應(yīng)。這表明該反應(yīng)是由光能所引發(fā)而非自由基引發(fā)劑（圖5e）；另外，作者也進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)。當(dāng)使用兩種不同氧取代基及氮取代基的肟酯與苯乙烯進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，獲得了四個(gè)不同的雙官能團(tuán)化產(chǎn)物。這表明該反應(yīng)體系中生成了獨(dú)立的氧自由基和氮自由基（圖5f）?；谶@些對(duì)照實(shí)驗(yàn)，作者提出了如下可能的反應(yīng)機(jī)理。在可見光驅(qū)動(dòng)下，光敏劑5被激發(fā)到三線態(tài)5*；后者通過能量轉(zhuǎn)移過程將肟酯2h激發(fā)到三線態(tài)2h*，隨后發(fā)生裂解反應(yīng)形成氧自由基60和氮自由基61。由于氧自由基活性更高，因此它與雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)生成中間體62；后者與氮自由基61進(jìn)行自由基偶聯(lián)反應(yīng)形成最終產(chǎn)物（圖5g）。
圖5. 反應(yīng)機(jī)理研究。圖片來源：Nat. Catal.
在這篇文章中，Glorius教授課題組報(bào)道了一個(gè)通過能量轉(zhuǎn)移原理實(shí)現(xiàn)烯烴雙官能團(tuán)化的新反應(yīng)。該反應(yīng)利用了廉價(jià)的噻噸酮為光敏劑，通過設(shè)計(jì)新的肟酯，在溫和條件下獲得了帶有正交保護(hù)基的1,2-氨基醇化合物。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵包含以下幾點(diǎn)：光敏劑與肟酯的能量轉(zhuǎn)移，肟酯中較弱的氮氧鍵以及所設(shè)計(jì)肟酯較慢的脫羧副反應(yīng)過程?？紤]到該反應(yīng)條件溫和，原料及催化劑廉價(jià)易得，同時(shí)產(chǎn)物重要，可以預(yù)見該反應(yīng)將在有機(jī)合成中發(fā)揮重要的作用。Metal-free photosensitized oxyimination of unactivated alkenes with bifunctional oxime carbonatesTuhin Patra, Mowpriya Das, Constantin G. Daniliuc, Frank GloriusNat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-020-00553-2
