胺類化合物應用廣泛，在有機化學和藥物化學中扮演著重要的角色。盡管胺類化合物可以和烷基鹵代物通過親核取代實現(xiàn)C(sp3)-N鍵的構(gòu)筑，但是往往會發(fā)生多烷基化和消除等副反應。此外，這種取代反應對空間效應具有較強的敏感性，因此位阻較大的仲鹵代物和叔鹵代物往往很難得到相應的胺類產(chǎn)物。所以構(gòu)建C(sp3)-N鍵依然是一個很大的挑戰(zhàn)。近年來，為了解決這一問題，人們開始把目光轉(zhuǎn)向過渡金屬催化型自由基反應。不過，實現(xiàn)這個目標要克服兩方面的困難，一方面是金屬烷基復合物的β-H消除，另一方面是還原消除生成C(sp3)-N鍵比較困難。Fu，Peters和其同事報道了光誘導的銅催化鹵代物與胺類親核試劑的反應，實現(xiàn)了C(sp3)-N的偶聯(lián)（圖1b）（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17707-17710）。此外，Hu課題組則報道了光敏劑和銅協(xié)同催化的脫羧反應構(gòu)建C(sp3)-N鍵（圖1b）（Nat. Catal., 2018, 1, 120-126）。
蘇州大學劉峰教授課題組利用環(huán)丁酮肟酯作為自由基前體，發(fā)展了一種高效的銅催化環(huán)丁酮肟酯選擇性C-C鍵斷裂/胺化反應。該反應操作簡單在室溫下即可進行，以中等到極好的產(chǎn)率得到4-(芳胺基)丁腈。這個反應表現(xiàn)出很好的化學選擇性和廣泛的官能團兼容性，也很容易以較高的收率擴大到克級水平（圖1c）。
圖1 本文通過依次對反應的配體，溶劑，堿，催化劑（表1）和離去基團（圖2）進行了篩選。最終確定了該反應的最優(yōu)條件：10 mol% Cu(CH3CN)4PF6作為催化劑，10 mol% 6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶（L2）作為配體，2.0當量的Na2CO3作為堿，2.0當量的苯胺作為親核試劑，乙腈作為溶劑，反應濃度0.1 M，在室溫氮氣保護下反應。 表1 反應條件的優(yōu)化 a1a(0.2 mmol), aniline 2a (0.4 mmol), base (0.4 mmol) Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), ligand (10 mol%), and solvent (2 mL). bIsolated yield. cCuBr (10 mol%). dCuCN (10 mol%). eNo CuX. fCu(CH3CN)4PF6 (5 mol%), L2 (5 mol%). 圖2 離去基團的篩選 在確定了最佳反應條件后，本文進一步對底物的適用范圍進行了考察。如圖3所示，首先對芳胺進行了適用性考察。該反應對位阻不敏感，鄰甲氧苯胺，鄰苯氧基苯胺甚至2,5-二甲基苯胺都能以非常理想的收率得到目標產(chǎn)物（3d~3f）。苯胺環(huán)上無論是帶吸電子取代基還是給電子取代基，反應都能順利進行（3j~3o）。對于含有吡啶、喹啉環(huán)的雜環(huán)胺，也能以較好的收率得到目標產(chǎn)物（3p和3q）。值得注意的是，含炔基和烯基的苯胺也能很好的參與反應，表現(xiàn)出良好的官能團兼容性（3i和3r）。最后，對于芳仲胺也做了考察，得到相應的產(chǎn)物（3s）。本文還以1.03克的1a為底物與苯胺反應做了一個克級水平實驗，收率為87%，具有較高的實際應用價值。 圖3 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1a (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na2CO3 (0.4 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH3CN (2 mL) was stirred at rt in N2 for 6-15 h. a 2-1-1a (1.03 g, 4.0 mmol). 接下來，本文考察了環(huán)丁酮肟酯的底物適用范圍。結(jié)果如圖4所示，肟酯的底物普適性受位阻的影響較大，隨著取代基的增大，產(chǎn)率下降明顯（4a, 4c和4j）。對電子效應進行考察時，我們發(fā)現(xiàn)帶給電子取代基的底物比吸電子的效果要好（4e~4i）。對于含酯類和醚類取代基的底物，產(chǎn)率明顯下降（4l和4m）。值得注意的是，雙取代肟酯具有很好的反應效果（4n~4p）。最后，本文對形成仲碳自由基的肟酯也進行了考察。由于消除反應的影響，產(chǎn)率大多在中等左右，但是具有很好的非對映選擇性，經(jīng)鑒定都得到了反式產(chǎn)物（4u和4v）。 圖4 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1 (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na2CO3 (0.4 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH3CN (2 mL) was stirred at rt in N2 for 10-20 h. Reaction conditions B: a mixture of 2-1 (0.2 mmol), aniline (0.4 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG, 0.6 mmol), Cu(CH3CN)4PF6 (10 mol%), and L2 (10 mol%) in PhCH3 (2 mL) was stirred at rt in N2 for 4-20 h. a Determined by 1H NMR spectroscopy. 為了深入研究可能的反應機理，本文做了一系列的控制實驗（圖5），在標準條件下，向反應體系中加入2.0當量的自由基清除劑TEMPO，實驗結(jié)果顯示無法得到目標產(chǎn)物，但得到了57%的5a產(chǎn)物（圖5-1），這表明該反應可能涉及到自由基歷程。接著本文設(shè)計了6這個底物作為自由基探針，在標準條件下與苯胺反應，最終順利得到了7這個產(chǎn)物（圖5-2），進一步確認了該反應涉及到自由基歷程。本文接著又探討了該反應中發(fā)生的副反應，以1q為反應底物，在條件A中無法順利生成目標產(chǎn)物，得到了大量的消除產(chǎn)物8，解釋了消除產(chǎn)物的生成，條件B對該消除反應具有抑制作用，實現(xiàn)了對A條件的補充（圖5-3）。 圖5 本文最后提出了可能的反應機理（圖6），首先Cu(I)與芳胺在堿性條件下形成Cu(I)- NHAr復合物，接著環(huán)丁酮肟酯和Cu(I)-NHAr復合物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，得到Cu(II)-NHAr復合物的同時肟酯發(fā)生N-O鍵的斷裂產(chǎn)生亞胺基自由基A，接下來發(fā)生開環(huán)生成了碳自由基B，該自由基被Cu(II)-NHAr復合物捕獲，通過還原消除生成產(chǎn)物3或4，并重新生成Cu(I)完成催化循環(huán)。 圖6 本文實現(xiàn)了銅催化條件下環(huán)丁酮肟酯的選擇性C-C鍵斷裂，然后與芳香胺類化合物反應，高效構(gòu)建了C(sp3)-N鍵，得到4-(芳胺基)丁腈。這個反應表現(xiàn)出很好的化學選擇性和廣泛的官能團兼容性，為合成官能團化的氰基化合物提供了新思路。 Copper-catalysed C(sp3)–N coupling initiated by selective C–C bond cleavage of cyclobutanone oxime esters Qing-Qiang Min, Na Li, Guang-Le Chen and Feng Liu Org. Chem. Front., 2019,6, 1200-1204 *文中圖片皆來源上述文章 通訊作者簡介 劉峰 教授 蘇州大學 藥學院 劉峰，蘇州大學藥學院教授。2003年于廈門大學化學系獲得學士學位，2009年在中國科學院上海有機所獲得博士學位；隨后赴美國北卡羅來納大學教堂山分校藥學院從事博士后研究；2012年加入蘇州大學藥學院藥物化學系。主要從事藥物設(shè)計與合成及有機合成新方法等領(lǐng)域的研究。相關(guān)研究獲國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金等項目的資助。
https://doi.org/10.1039/C9QO00235A
