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胺類化合物應(yīng)用廣泛，在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中扮演著重要的角色。盡管胺類化合物可以和烷基鹵代物通過(guò)親核取代實(shí)現(xiàn)C(sp³)-N鍵的構(gòu)筑，但是往往會(huì)發(fā)生多烷基化和消除等副反應(yīng)。此外，這種取代反應(yīng)對(duì)空間效應(yīng)具有較強(qiáng)的敏感性，因此位阻較大的仲鹵代物和叔鹵代物往往很難得到相應(yīng)的胺類產(chǎn)物。所以構(gòu)建C(sp³)-N鍵依然是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，為了解決這一問(wèn)題，人們開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向過(guò)渡金屬催化型自由基反應(yīng)。不過(guò)，實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)要克服兩方面的困難，一方面是金屬烷基復(fù)合物的β-H消除，另一方面是還原消除生成C(sp³)-N鍵比較困難。Fu，Peters和其同事報(bào)道了光誘導(dǎo)的銅催化鹵代物與胺類親核試劑的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了C(sp³)-N的偶聯(lián)（圖1b）（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17707-17710）。此外，Hu課題組則報(bào)道了光敏劑和銅協(xié)同催化的脫羧反應(yīng)構(gòu)建C(sp³)-N鍵（圖1b）（Nat. Catal., 2018, 1, 120-126）。

蘇州大學(xué)劉峰教授課題組利用環(huán)丁酮肟酯作為自由基前體，發(fā)展了一種高效的銅催化環(huán)丁酮肟酯選擇性C-C鍵斷裂/胺化反應(yīng)。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單在室溫下即可進(jìn)行，以中等到極好的產(chǎn)率得到4-(芳胺基)丁腈。這個(gè)反應(yīng)表現(xiàn)出很好的化學(xué)選擇性和廣泛的官能團(tuán)兼容性，也很容易以較高的收率擴(kuò)大到克級(jí)水平（圖1c）。

圖1

本文通過(guò)依次對(duì)反應(yīng)的配體，溶劑，堿，催化劑（表1）和離去基團(tuán)（圖2）進(jìn)行了篩選。最終確定了該反應(yīng)的最優(yōu)條件：10 mol% Cu(CH3CN)4PF6作為催化劑，10 mol% 6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶（L2）作為配體，2.0當(dāng)量的Na2CO3作為堿，2.0當(dāng)量的苯胺作為親核試劑，乙腈作為溶劑，反應(yīng)濃度0.1 M，在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

^a1a(0.2 mmol), aniline 2a (0.4 mmol), base (0.4 mmol) Cu(CH₃CN)₄PF₆ (10 mol%), ligand (10 mol%), and solvent (2 mL). ^bIsolated yield. ^cCuBr (10 mol%).  ^dCuCN (10 mol%). ^eNo CuX. ^fCu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%), L2 (5 mol%).

圖2 離去基團(tuán)的篩選

在確定了最佳反應(yīng)條件后，本文進(jìn)一步對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了考察。如圖3所示，首先對(duì)芳胺進(jìn)行了適用性考察。該反應(yīng)對(duì)位阻不敏感，鄰甲氧苯胺，鄰苯氧基苯胺甚至2,5-二甲基苯胺都能以非常理想的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3d~3f）。苯胺環(huán)上無(wú)論是帶吸電子取代基還是給電子取代基，反應(yīng)都能順利進(jìn)行（3j~3o）。對(duì)于含有吡啶、喹啉環(huán)的雜環(huán)胺，也能以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3p和3q）。值得注意的是，含炔基和烯基的苯胺也能很好的參與反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)兼容性（3i和3r）。最后，對(duì)于芳仲胺也做了考察，得到相應(yīng)的產(chǎn)物（3s）。本文還以1.03克的1a為底物與苯胺反應(yīng)做了一個(gè)克級(jí)水平實(shí)驗(yàn)，收率為87%，具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

圖3 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1a (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na₂CO₃ (0.4 mmol), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH₃CN (2 mL) was stirred at rt in N₂ for 6-15 h. ^a 2-1-1a (1.03 g, 4.0 mmol).

接下來(lái)，本文考察了環(huán)丁酮肟酯的底物適用范圍。結(jié)果如圖4所示，肟酯的底物普適性受位阻的影響較大，隨著取代基的增大，產(chǎn)率下降明顯（4a, 4c和4j）。對(duì)電子效應(yīng)進(jìn)行考察時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)帶給電子取代基的底物比吸電子的效果要好（4e~4i）。對(duì)于含酯類和醚類取代基的底物，產(chǎn)率明顯下降（4l和4m）。值得注意的是，雙取代肟酯具有很好的反應(yīng)效果（4n~4p）。最后，本文對(duì)形成仲碳自由基的肟酯也進(jìn)行了考察。由于消除反應(yīng)的影響，產(chǎn)率大多在中等左右，但是具有很好的非對(duì)映選擇性，經(jīng)鑒定都得到了反式產(chǎn)物（4u和4v）。

圖4 Reaction conditions A: a mixture of 2-1-1 (0.2 mmol), aryl amine (0.4 mmol), Na₂CO₃ (0.4 mmol), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (10 mol%), and L2 (10 mol%) in CH₃CN (2 mL) was stirred at rt in N₂ for 10-20 h. Reaction conditions B: a mixture of 2-1 (0.2 mmol), aniline (0.4 mmol), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG, 0.6 mmol), Cu(CH₃CN)₄PF₆ (10 mol%), and L2 (10 mol%) in PhCH₃ (2 mL) was stirred at rt in N₂ for 4-20 h. ^a Determined by ¹H NMR spectroscopy.

為了深入研究可能的反應(yīng)機(jī)理，本文做了一系列的控制實(shí)驗(yàn)（圖5），在標(biāo)準(zhǔn)條件下，向反應(yīng)體系中加入2.0當(dāng)量的自由基清除劑TEMPO，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，但得到了57%的5a產(chǎn)物（圖5-1），這表明該反應(yīng)可能涉及到自由基歷程。接著本文設(shè)計(jì)了6這個(gè)底物作為自由基探針，在標(biāo)準(zhǔn)條件下與苯胺反應(yīng)，最終順利得到了7這個(gè)產(chǎn)物（圖5-2），進(jìn)一步確認(rèn)了該反應(yīng)涉及到自由基歷程。本文接著又探討了該反應(yīng)中發(fā)生的副反應(yīng)，以1q為反應(yīng)底物，在條件A中無(wú)法順利生成目標(biāo)產(chǎn)物，得到了大量的消除產(chǎn)物8，解釋了消除產(chǎn)物的生成，條件B對(duì)該消除反應(yīng)具有抑制作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)A條件的補(bǔ)充（圖5-3）。

圖5

本文最后提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖6），首先Cu(I)與芳胺在堿性條件下形成Cu(I)- NHAr復(fù)合物，接著環(huán)丁酮肟酯和Cu(I)-NHAr復(fù)合物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，得到Cu(II)-NHAr復(fù)合物的同時(shí)肟酯發(fā)生N-O鍵的斷裂產(chǎn)生亞胺基自由基A，接下來(lái)發(fā)生開(kāi)環(huán)生成了碳自由基B，該自由基被Cu(II)-NHAr復(fù)合物捕獲，通過(guò)還原消除生成產(chǎn)物3或4，并重新生成Cu(I)完成催化循環(huán)。

圖6

本文實(shí)現(xiàn)了銅催化條件下環(huán)丁酮肟酯的選擇性C-C鍵斷裂，然后與芳香胺類化合物反應(yīng)，高效構(gòu)建了C(sp³)-N鍵，得到4-(芳胺基)丁腈。這個(gè)反應(yīng)表現(xiàn)出很好的化學(xué)選擇性和廣泛的官能團(tuán)兼容性，為合成官能團(tuán)化的氰基化合物提供了新思路。

Copper-catalysed C(sp3)–N coupling initiated by selective C–C bond cleavage of cyclobutanone oxime esters

Qing-Qiang Min, Na Li, Guang-Le Chen and Feng Liu

Org. Chem. Front., 2019,6, 1200-1204
https://doi.org/10.1039/C9QO00235A

*文中圖片皆來(lái)源上述文章

劉峰 教授

蘇州大學(xué) 藥學(xué)院