華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院周劍教授
氰基是一類重要的藥效基團, 其生物兼容性和新陳代謝穩(wěn)定性,有利于藥物分子與受體間的極性、氫鍵等相互作用, 同時能夠改善分子的毒理學(xué)性能,在藥學(xué)研究中具有重要應(yīng)用價值[1]. 氰基取代的全碳季碳手性中心在天然產(chǎn)物和生物活性分子中廣泛存在, 該類結(jié)構(gòu)單元能夠有效防止氰基a-碳的氧化, 進(jìn)而避免有毒氰化物的釋放[2]. 此外, 氰基是有機合成中最為重要的官能團之一, 能夠方便地轉(zhuǎn)化為羧酸、醛、胺等多種基團. 因此, 發(fā)展不對稱催化的方法, 高立體選擇地構(gòu)建含氰基取代的全碳季碳手性中心具有重要意義.
去對稱化反應(yīng)是構(gòu)建季碳手性中心最為直接的方法之一[3]. 但基于方便易得的a,a-雙取代丙二腈的去對稱化來構(gòu)建含氰基取代季碳手性中心的研究卻鮮有報道[4]. 這主要是因為直線型的氰基空間位阻小, 且容易與過渡金屬配位使催化劑中毒, 要區(qū)分兩個氰基獲得理想的立體選擇性具有很大的挑戰(zhàn); 同時, 在過渡金屬催化劑或有機金屬試劑存在下, 容易發(fā)生氰基的脫除反 應(yīng)[5].
最近, 武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院劉文博課題組利用手性鎳催化, 從炔基取代的丙二腈與芳基硼酸出發(fā), 經(jīng)分子間芳基硼酸對炔烴的加成反應(yīng), 烯基鎳異構(gòu)化, 以及所得丙二腈中間體的分子內(nèi)去對稱化加成反應(yīng), 成功地實現(xiàn)了含氰基取代季碳手性中心的環(huán)狀烯基酮的高立體選擇性合成[6].
作者經(jīng)過系統(tǒng)的條件篩選發(fā)現(xiàn), 手性PHOX配體明顯優(yōu)于手性雙膦配體QuinoxP*或雙氮配體PyOx, 其與Ni(OTf)2形成的絡(luò)合物能夠順利催化反應(yīng)取得高達(dá)89%的產(chǎn)率和90%的ee值(Scheme 1). 值得一提的是, 水對該反應(yīng)有著至關(guān)重要的作用, 無水的條件下反應(yīng)不能發(fā)生. 在最優(yōu)的反應(yīng)條件下, 作者對底物范圍進(jìn)行了考察, 結(jié)果表明反應(yīng)具有很好的底物普適性, 對于富電子和缺電子的芳基硼酸, 以及各種類型的炔基取代丙二腈均能夠以較好的收率和對映選擇性得到含氰基取代季碳手性中心的環(huán)己烯酮或環(huán)戊烯酮類化合物(Scheme 1). 針對七元環(huán)類似物的合成進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn), 相同條件下能夠以98%的ee值得到系列環(huán)狀烯基亞胺, 其在酸性條件下可順利水解為相應(yīng)的烯基酮. 反應(yīng)可順利實現(xiàn)克級規(guī)模制備, 且所得手性環(huán)己烯酮能容易地進(jìn)行系列轉(zhuǎn)化, 充分說明了該反應(yīng)在有機合成中的重要應(yīng)用價值.
圖式1 代表性手性配體和代表性底物
為了進(jìn)一步了解反應(yīng)機理, 作者做了一系列對照實驗, 并通過13C動力學(xué)同位素效應(yīng)(Kineticisotope effect, KIE)和31P NMR對反應(yīng)過程進(jìn)行了研究, 最終提出了如Scheme 2所示的可能催化循環(huán). 首先在水的作用下芳基硼酸與現(xiàn)場產(chǎn)生的手性鎳催化劑發(fā)生金屬交換產(chǎn)生芳基鎳中間體II, 隨后與鎳配位的炔基插入到C—Ni鍵得到順式的烯基鎳絡(luò)合物III, 其能夠可逆地異構(gòu)化為反式的烯基鎳物種IV, 之后對其中一個氰基的分子內(nèi)選擇性加成得到環(huán)狀亞胺中間體V, 最后經(jīng)質(zhì)子化再生催化劑, 所得環(huán)狀烯基亞胺經(jīng)水解得到手性烯基酮. 其中對氰基的選擇性加成不僅是反應(yīng)的對映選擇性決定步驟, 同時可能是反應(yīng)的決速步.
圖式2 可能的催化循環(huán)
總之, 劉文博課題組基于手性鎳催化的炔基加成/分子內(nèi)環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)策略, 成功實現(xiàn)了含氰基取代季碳手性中心的環(huán)狀烯基酮類化合物的合成. 手性PHOX/ Ni(OTf)2絡(luò)合物能夠很好地催化a,a-雙取代丙二腈的去對稱化反應(yīng), 取得良好的收率和中等到良好的對映選擇性. 反應(yīng)具有廣譜的底物普適性和良好的官能團兼容性, 為氰基取代季碳手性中心的高立體選擇性構(gòu)建提供了新的有效方法.
武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院劉文博教授課題組
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(7):2180-2181.
DOI:10.6023/cjoc202000044,
References
[1](a) Fleming, F. F.; Yao, L.; Ravikumar, P. C.; Funk, L.; Shook, B. J.Med. Chem. 2010, 53, 7902.(b) Michel, J.; Tirado-Rives, J.; Jorgensen, W. L. J. Am. Chem. Soc. 2009,131, 15403.
[2](a) Wang,Y.; Du, Y.; Huang, N. Future Med. Chem. 2018, 10, 2713.(b) Hideji, T.; Kazuo, H. Toxicol. Lett. 1984, 22, 267.
[3](a) Borissov, A.; Davies, T. Q.; Ellis, S. R.; Fleming, T. A.; Richardson,M. S. W.; Dixon, D. J. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 5474.(b) Zeng, X.-P.; Cao, Z.-Y.; Wang, Y.-H.; Zhou, F.; Zhou, J.Chem. Rev. 2016,116, 7330.
[4](a) Tanaka, K.; Suzuki, N.;Nishida, G. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3917.(b)Kamezaki, S.; Akiyama, S.; Kayaki, Y.; Kuwata, S.; Ikariya, T. Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21,1169.(c) Wu, W.-B.; Yu,J.-S.; Zhou, J. ACS Catal. 2020,10, 7668.
[5](a) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry ofOrganic Compounds, Wiley, New York, 1994, p 696. (b) Alazet, S.; West, M. S.; Patel, P.; Rousseaux, S. A. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58,10300.
[6]Lu, Z.; Hu, X.-D.; Zhang, H.; Zhang, X.-W.; Cai, J.; Usman, M.;Cong, H.; Liu, W.-B. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16, 7328.
