在偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展以及生物質(zhì)利用中，研究利用過渡金屬絡(luò)合物實現(xiàn)C(aryl)-O鍵的斷裂具有重要的意義。近些年，有機(jī)化學(xué)家發(fā)展出利用酚衍生物作為親電試劑來代替芳基鹵作為偶聯(lián)部分以實現(xiàn)各種偶聯(lián)反應(yīng)，這些反應(yīng)的優(yōu)勢在于起始原料簡單易得并且能避免反應(yīng)中生成含鹵廢物。在這些反應(yīng)中，最常用的催化劑就是鎳絡(luò)合物。一般來講，利用鎳絡(luò)合物實現(xiàn)惰性的C(aryl)-O鍵斷裂需要較高的溫度，并且需要使用強(qiáng)給電子配體（三芳基膦或NHC類配體），這使得官能團(tuán)的兼容性有所降低。雖然目前以C(aryl)-O鍵活化作為關(guān)鍵步驟的合成轉(zhuǎn)化已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是大多數(shù)的反應(yīng)都僅限于偶聯(lián)反應(yīng)。在這個背景下，C(aryl)-O鍵活化仍然是一個有待開發(fā)的領(lǐng)域。最近，Naoto Chatani課題組報道了在較低溫度下（40–100 ℃），在不使用配體的情況下實現(xiàn)鎳催化的芳香二級酰胺和炔的C–F/N–H環(huán)化過程。實現(xiàn)此反應(yīng)的關(guān)鍵是堿的使用，從而奪取芳基酰胺的質(zhì)子形成一個amidate物種，此物種可以與Ni(0)絡(luò)合物反應(yīng)得到高活性的鎳絡(luò)合物從而實現(xiàn)反應(yīng)。此類方法能否可以應(yīng)用到活化其它惰性化學(xué)鍵中實現(xiàn)環(huán)化過程？這具有很大的挑戰(zhàn)性和重要意義。
最近，日本大阪大學(xué)Naoto Chatani課題組通過芳香酰胺與炔的C–O/N–H環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)了多種異喹啉酮的高效合成。值得注意的是，該反應(yīng)還可以通過對C–S和C–CN鍵的活化實現(xiàn)C–S/N–H和C–CN/N–H的環(huán)化過程。相關(guān)成果發(fā)表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/d0sc06056a）上（Scheme 1）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
最初，作者以芳基酰胺1a作為模板底物與二苯基乙炔2a作為起始原料，在Ni(cod)2催化下對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。經(jīng)過一系列條件篩選，得到的最優(yōu)條件為：Ni(cod)2（10.0 mol%）作為催化劑，LiOtBu（1.0 equiv）做堿，以DMSO為溶劑，底物在40 ℃下反應(yīng)2小時，以當(dāng)量的核磁產(chǎn)率得到異喹啉酮類化合物3aa（Table 1）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
在確立了最優(yōu)條件后，作者對芳基酰胺1的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 2）。實驗表明，N原子上連接吸電子基時會降低反應(yīng)產(chǎn)率。一系列取代基，如：甲氧基、三氟甲基、氟、氰基、二乙氨基以及醛基等都可以很好地兼容此反應(yīng)。當(dāng)?shù)孜锷线B接吸電子基時，需要更高的反應(yīng)溫度以及更長的反應(yīng)時間才能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，說明C-O鍵的斷裂并不是此反應(yīng)的決速步驟。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者隨后對內(nèi)炔2的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 3）。當(dāng)炔上連有供電子基團(tuán)時，可以以較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物（3ab）。當(dāng)炔上連有吸電子基團(tuán)時，需要更高的溫度或者更長的反應(yīng)時間才可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化（3ac, 3ad）。值得注意的是，含雜環(huán)的內(nèi)炔、二烷基炔以及不對稱的炔都可以實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化（3ae-3ag）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
接下來，作者對氨基甲酸酯類底物5進(jìn)行探索，在相同的反應(yīng)條件下，得到了產(chǎn)物，并伴隨著副產(chǎn)物6aa的生成。經(jīng)過對反應(yīng)條件進(jìn)行簡單的改變，使用5c作為底物，甲苯作為溶劑，在100 ℃下，反應(yīng)可以得到較高的產(chǎn)率。一系列R，R’取代基都可以兼容此體系，并且當(dāng)R和R’均為異丙基的時候，產(chǎn)率可以達(dá)到98%，完全抑制了副產(chǎn)物6aa的生成（Table 2）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
隨后，作者利用氨基甲酸酯類化合物作為底物，對反應(yīng)的底物適應(yīng)性進(jìn)行探索，分別得到多種異喹啉酮類化合物3aa-3af（Scheme 4）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
此外，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步的探討（Scheme 5）。值得注意的是，作者利用氘代的底物1a-d進(jìn)行反應(yīng)時，在底物和產(chǎn)物中均未發(fā)現(xiàn)氫氘交換現(xiàn)象，這表明反應(yīng)過程中僅僅發(fā)生了C-O鍵活化過程而并沒有發(fā)生C-H鍵活化過程。
（圖片來源：Chem. Sci.）
最后，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）。首先，在堿的作用下，1a轉(zhuǎn)化為中間體A；隨后中間體A與零價鎳反應(yīng)生成中間體B或C；接著發(fā)生C-O鍵氧化加成形成五元環(huán)鎳中間體D和LiOPh；隨后炔烴插入碳鎳鍵和還原消除得到產(chǎn)物3aa，并再生零價鎳物種。作者認(rèn)為4a的形成經(jīng)歷了分子內(nèi)SNAr類型的反應(yīng)。此外，作者在反應(yīng)中利用催化量LiOPh也可以實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，證明上述機(jī)理中提出的涉及LiOPh的生成（Scheme 7）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
（圖片來源：Chem. Sci.）
為了檢測此反應(yīng)是否可以實現(xiàn)更強(qiáng)化學(xué)鍵的活化，作者對含有C-S鍵以及C-CN的底物分別進(jìn)行嘗試。令人高興的是，上述兩者都可以實現(xiàn)活化并得到相應(yīng)的產(chǎn)物（Scheme 8）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
總結(jié)
日本大阪大學(xué)Naoto Chatani教授課題組利用鎳催化分別實現(xiàn)了芳香酰胺與炔的C–O/N–H以及C–S/N–H和C–CN/N–H的環(huán)化反應(yīng)，從而實現(xiàn)多種異喹啉酮的高效合成。此反應(yīng)可以在不使用配體的條件下，在相對低的溫度下進(jìn)行，并能夠兼容多種重要的官能團(tuán)。
