在偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展以及生物質(zhì)利用中，研究利用過(guò)渡金屬絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)C(aryl)-O鍵的斷裂具有重要的意義。近些年，有機(jī)化學(xué)家發(fā)展出利用酚衍生物作為親電試劑來(lái)代替芳基鹵作為偶聯(lián)部分以實(shí)現(xiàn)各種偶聯(lián)反應(yīng)，這些反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于起始原料簡(jiǎn)單易得并且能避免反應(yīng)中生成含鹵廢物。在這些反應(yīng)中，最常用的催化劑就是鎳絡(luò)合物。一般來(lái)講，利用鎳絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)惰性的C(aryl)-O鍵斷裂需要較高的溫度，并且需要使用強(qiáng)給電子配體（三芳基膦或NHC類(lèi)配體），這使得官能團(tuán)的兼容性有所降低。雖然目前以C(aryl)-O鍵活化作為關(guān)鍵步驟的合成轉(zhuǎn)化已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是大多數(shù)的反應(yīng)都僅限于偶聯(lián)反應(yīng)。在這個(gè)背景下，C(aryl)-O鍵活化仍然是一個(gè)有待開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。最近，Naoto Chatani課題組報(bào)道了在較低溫度下（40–100 ℃），在不使用配體的情況下實(shí)現(xiàn)鎳催化的芳香二級(jí)酰胺和炔的C–F/N–H環(huán)化過(guò)程。實(shí)現(xiàn)此反應(yīng)的關(guān)鍵是堿的使用，從而奪取芳基酰胺的質(zhì)子形成一個(gè)amidate物種，此物種可以與Ni(0)絡(luò)合物反應(yīng)得到高活性的鎳絡(luò)合物從而實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。此類(lèi)方法能否可以應(yīng)用到活化其它惰性化學(xué)鍵中實(shí)現(xiàn)環(huán)化過(guò)程？這具有很大的挑戰(zhàn)性和重要意義。
最近，日本大阪大學(xué)Naoto Chatani課題組通過(guò)芳香酰胺與炔的C–O/N–H環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了多種異喹啉酮的高效合成。值得注意的是，該反應(yīng)還可以通過(guò)對(duì)C–S和C–CN鍵的活化實(shí)現(xiàn)C–S/N–H和C–CN/N–H的環(huán)化過(guò)程。相關(guān)成果發(fā)表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/d0sc06056a）上（Scheme 1）。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
最初，作者以芳基酰胺1a作為模板底物與二苯基乙炔2a作為起始原料，在Ni(cod)2催化下對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。經(jīng)過(guò)一系列條件篩選，得到的最優(yōu)條件為：Ni(cod)2（10.0 mol%）作為催化劑，LiOtBu（1.0 equiv）做堿，以DMSO為溶劑，底物在40 ℃下反應(yīng)2小時(shí)，以當(dāng)量的核磁產(chǎn)率得到異喹啉酮類(lèi)化合物3aa（Table 1）。
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在確立了最優(yōu)條件后，作者對(duì)芳基酰胺1的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 2）。實(shí)驗(yàn)表明，N原子上連接吸電子基時(shí)會(huì)降低反應(yīng)產(chǎn)率。一系列取代基，如：甲氧基、三氟甲基、氟、氰基、二乙氨基以及醛基等都可以很好地兼容此反應(yīng)。當(dāng)?shù)孜锷线B接吸電子基時(shí)，需要更高的反應(yīng)溫度以及更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，說(shuō)明C-O鍵的斷裂并不是此反應(yīng)的決速步驟。
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作者隨后對(duì)內(nèi)炔2的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 3）。當(dāng)炔上連有供電子基團(tuán)時(shí)，可以以較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物（3ab）。當(dāng)炔上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，需要更高的溫度或者更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間才可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化（3ac, 3ad）。值得注意的是，含雜環(huán)的內(nèi)炔、二烷基炔以及不對(duì)稱(chēng)的炔都可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化（3ae-3ag）。
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接下來(lái)，作者對(duì)氨基甲酸酯類(lèi)底物5進(jìn)行探索，在相同的反應(yīng)條件下，得到了產(chǎn)物，并伴隨著副產(chǎn)物6aa的生成。經(jīng)過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行簡(jiǎn)單的改變，使用5c作為底物，甲苯作為溶劑，在100 ℃下，反應(yīng)可以得到較高的產(chǎn)率。一系列R，R’取代基都可以兼容此體系，并且當(dāng)R和R’均為異丙基的時(shí)候，產(chǎn)率可以達(dá)到98%，完全抑制了副產(chǎn)物6aa的生成（Table 2）。
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隨后，作者利用氨基甲酸酯類(lèi)化合物作為底物，對(duì)反應(yīng)的底物適應(yīng)性進(jìn)行探索，分別得到多種異喹啉酮類(lèi)化合物3aa-3af（Scheme 4）。
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此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步的探討（Scheme 5）。值得注意的是，作者利用氘代的底物1a-d進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在底物和產(chǎn)物中均未發(fā)現(xiàn)氫氘交換現(xiàn)象，這表明反應(yīng)過(guò)程中僅僅發(fā)生了C-O鍵活化過(guò)程而并沒(méi)有發(fā)生C-H鍵活化過(guò)程。
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最后，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）。首先，在堿的作用下，1a轉(zhuǎn)化為中間體A；隨后中間體A與零價(jià)鎳反應(yīng)生成中間體B或C；接著發(fā)生C-O鍵氧化加成形成五元環(huán)鎳中間體D和LiOPh；隨后炔烴插入碳鎳鍵和還原消除得到產(chǎn)物3aa，并再生零價(jià)鎳物種。作者認(rèn)為4a的形成經(jīng)歷了分子內(nèi)SNAr類(lèi)型的反應(yīng)。此外，作者在反應(yīng)中利用催化量LiOPh也可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，證明上述機(jī)理中提出的涉及LiOPh的生成（Scheme 7）。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
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為了檢測(cè)此反應(yīng)是否可以實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)化學(xué)鍵的活化，作者對(duì)含有C-S鍵以及C-CN的底物分別進(jìn)行嘗試。令人高興的是，上述兩者都可以實(shí)現(xiàn)活化并得到相應(yīng)的產(chǎn)物（Scheme 8）。
（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）
總結(jié)
日本大阪大學(xué)Naoto Chatani教授課題組利用鎳催化分別實(shí)現(xiàn)了芳香酰胺與炔的C–O/N–H以及C–S/N–H和C–CN/N–H的環(huán)化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)多種異喹啉酮的高效合成。此反應(yīng)可以在不使用配體的條件下，在相對(duì)低的溫度下進(jìn)行，并能夠兼容多種重要的官能團(tuán)。
