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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔流柱教授課題組長期致力于有機(jī)小分子和金屬不對稱聯(lián)合催化的研究，首次提出了“金屬配合物和手性有機(jī)小分子”聯(lián)合催化的概念(Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12,1567)，并先后發(fā)展了手性布朗斯特酸/金屬、手性雙功能有機(jī)小分子/金屬、手性親核路易斯堿/金屬等聯(lián)合催化體系 (Acc. Chem.Res. 2014, 47, 2365; Topics in Current ChemistryCollections: Asymmetric Organocatalysis Combined with Metal Catalysis,Springer, 2020)。最近，龔流柱和宋琎研究團(tuán)隊通過手性氮雜環(huán)卡賓和銅配合物協(xié)同催化的不對稱[3 + 3]環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)了外消旋氮雜環(huán)丙烷類化合物的高效動力學(xué)拆分，以優(yōu)秀的收率和立體選擇性獲得了一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性螺環(huán)氧化吲哚衍生物和手性氮雜環(huán)丙烷衍生物。氮雜環(huán)卡賓不僅可以作為手性路易斯堿催化劑活化α,β-不飽和醛生成親核試劑，還可以作為配體調(diào)節(jié)銅配合物的催化活性。研究發(fā)現(xiàn)，氮雜環(huán)卡賓催化劑與銅配合物之間存在可逆的配位-解離過程，通過改變該二元催化劑體系中手性氮雜環(huán)卡賓的用量，可調(diào)節(jié)反應(yīng)體系中活性[Cu]*催化劑含量，抑制或促進(jìn)氮雜環(huán)丙烷底物的消旋化，實現(xiàn)動力學(xué)拆分及動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化。

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者首先對動力學(xué)拆分反應(yīng)的α,β-不飽和醛底物和氮雜環(huán)丙烷底物的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，反應(yīng)對芳環(huán)上連有不同取代基的α,β-不飽和醛均具有較好的兼容性；另外，芳基及乙烯基取代的氮雜環(huán)丙烷底物都能順利參與反應(yīng)，并以較好的收率和優(yōu)異的立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，對于含有富電子取代基的氮雜環(huán)丙烷底物，該反應(yīng)體系不僅可以高效實現(xiàn)動力學(xué)拆分過程，還可以通過降低手性卡賓催化劑的用量，提高反應(yīng)體系中活性[Cu]*催化劑含量以促進(jìn)氮雜環(huán)丙烷底物的消旋化，實現(xiàn)了動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化，最終以最高93%的收率，>95:5 d.r.的非對映選擇性和>99% e.e.的對映選擇性得到手性螺環(huán)氧化吲哚衍生物。

作者接著進(jìn)行了一系列機(jī)理研究實驗并對動力學(xué)拆分過程提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：雙膦配體L*和氮雜環(huán)卡賓催化劑NHC在堿性條件下與金屬銅生成手性銅配合物[CuI(L*)(NHC)]，α,β-不飽和醛1a可促進(jìn)該配合物中卡賓催化劑NHC的解離并形成高烯丙醇中間體I（或II），同時釋放出具有催化活性的金屬銅配合物[Cu]*。氮雜環(huán)丙烷底物2可與[Cu]*形成親電中間體III和IV。其中，中間體IV（[(S)-2[Cu]*]）以遠(yuǎn)大于中間體III的速率與高烯丙醇中間體II發(fā)生S_N2型取代反應(yīng)，生成中間體V，并通過分子內(nèi)環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物3。同時，以很高的光學(xué)純度得到(R)-2，實現(xiàn)動力學(xué)拆分。