有機電化學(xué)以“無痕的電”代替了氧化劑或還原劑實現(xiàn)了化學(xué)反應(yīng)中氧化還原轉(zhuǎn)化，因其固有的可持續(xù)性和可調(diào)節(jié)性在近幾年獲得了有機合成化學(xué)家們的極大關(guān)注。廈門大學(xué)徐海超教授課題組致力于利用有機電化學(xué)發(fā)展可持續(xù)的有機氧化還原反應(yīng)。近年來，該課題組又將電化學(xué)與光化學(xué)結(jié)合完成了光電化學(xué)催化下雜環(huán)芳烴與有機三氟硼酸鹽和羧酸的烷基化反應(yīng) （Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4592.；Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202002900）。近日，該課題組在光電化學(xué)下實現(xiàn)了脂肪族C-H與雜芳烴的交叉偶聯(lián)，其成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI：10.1002/anie.202005724）上。
C-H/C-H脫氫交叉偶聯(lián)策略由于反應(yīng)步驟少、具有原子經(jīng)濟性并且原料易得的特點，是構(gòu)建C-C鍵最有效的方法之一。在這一策略的指導(dǎo)下，以雜芳烴與脂肪族C-H通過C-H/C-H脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)來合成功能化的雜芳烴化合物引起了有機化學(xué)家們的極大興趣（Scheme 1）。而生成的功能化的雜芳烴產(chǎn)物在藥物、天然產(chǎn)物和功能材料中普遍存在。雜芳烴與脂肪族C-H的交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常涉及Minisci型反應(yīng)機制，需要在反應(yīng)體系中使用化學(xué)不穩(wěn)定氧化劑如過氧化物（ROOR/）、過硫酸鹽（S2O82-）、I(III)試劑。顯然，使用這些氧化劑會降低整個過程的原子經(jīng)濟性，特別是對于大規(guī)模生產(chǎn)而言，可能引起一系列的安全問題。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）有機電化學(xué)因其固有的可持續(xù)性和可調(diào)節(jié)性在近幾年獲得了有機合成化學(xué)家們的極大關(guān)注。光化學(xué)下通過生成H2的脫氫交叉偶聯(lián)已有報道。將電化學(xué)與光化學(xué)的結(jié)合，有可能獲得單靠電化學(xué)或光化學(xué)難以實現(xiàn)的反應(yīng)。最近，Lambert課題組報道了雜環(huán)芳烴與醚的光電催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。但是缺電子的雜芳烴與不同的C(sp3)-H底物的有效電化學(xué)偶聯(lián)還無報道。這可能是因為在經(jīng)典的電化學(xué)條件下，兩種偶聯(lián)劑都很難氧化，并且富電子的烷基自由基容易被氧化成碳正離子。最近，廈門大學(xué)徐海超課題組首次報道了在光電化學(xué)催化下實現(xiàn)了多種雜芳烴與各種活化和非活化的C(sp3)-H底物脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)，其成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202005724）上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者所采用的光電化學(xué)反應(yīng)路徑是通過氯自由基將C(sp3)-H轉(zhuǎn)化為C-自由基。由于鹽酸相對較大的BDE（102 kcal mol-1），確保Cl?能廣泛與活化和未活化脂肪族C-H鍵反應(yīng)（Scheme 2a）。具體地說，Cl-在陽極氧化生成Cl2，隨后的光照促進了Cl2分解生成Cl?（Scheme 2b）。通過氫原子轉(zhuǎn)移生成的碳自由基可以加成到質(zhì)子化的氮芳雜環(huán)化合物生成一個自由基陽離子中間體，然后在Cl?的幫助下再芳構(gòu)化。低濃度Cl2連續(xù)在陽極生成和分解避免了危險氣體Cl2的富集，也減少了Cl2捕獲烷基自由基所生成的烷基氯化物的可能。在C-C交叉偶聯(lián)過程中失去的電子和質(zhì)子在陰極結(jié)合產(chǎn)生H2，完成整個反應(yīng)的催化循環(huán)（Scheme 2）。作者首先研究了2-苯基喹啉（1）和環(huán)己烷（2）的反應(yīng)（Table 1）。經(jīng)過初步優(yōu)化后，在LED（392 nm，10 W）的照射下，在無隔膜電解槽中以網(wǎng)狀玻璃碳（RVC）做陽極，Pt作為陰極中進行光電化學(xué)反應(yīng)，以92%的產(chǎn)率獲得偶聯(lián)產(chǎn)物3。在MeCN溶液中，由Et4NCl和HCl分別作為氯源和酸。在沒有光、電或酸的情況下不能生成目標(biāo)產(chǎn)物，如果沒有Et4NCl將導(dǎo)致3的產(chǎn)量降到中等收率。電化學(xué)反應(yīng)速率與光化學(xué)反應(yīng)的匹配是獲得最佳結(jié)果的必要條件。將LED光的波長和功率增加到398 nm（20 W）或450 nm（20 W）或?qū)㈦娏髡{(diào)到4或6毫安同樣導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率不同程度的降低。此外，降低HCl或環(huán)己烷的用量，或者用TFA代替HCl是不太理想的。盡管不需要嚴格的除氧，但該反應(yīng)在空氣中的產(chǎn)率將降低至80%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）接下來作者探索了多種C(sp3)-H底物2-苯基喹啉在光電化學(xué)下交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 3）。除環(huán)己烷外，環(huán)戊烷（4）、環(huán)庚烷（5）、環(huán)辛烷（6）、環(huán)十二烷（7）等環(huán)烷烴也是合適的偶聯(lián)配偶體。值得注意的是，降冰片烷（8）和1,4-環(huán)氧環(huán)己烷（9）均以區(qū)域和立體選擇的方式與2-苯基喹啉反應(yīng)。令人滿意的是，該方法與活化的C(sp3)-H鍵廣泛相容，如甲苯衍生物（10和11）、醚（12-19）、伯醇（20-25）、酰胺（28）、磺胺（29）和磷酰胺（30）。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，在四氫呋喃、二醚和伯醇參與的反應(yīng)中觀察到了芐基C-O鍵的斷裂。四氫呋喃參與的光電化學(xué)反應(yīng)最終以78%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物醇26。令人高興的是，通過降低酸濃度（12）或添加催化量的CeCl3（20-25），避免了在光化學(xué)條件下的這種轉(zhuǎn)化。對于1,2-丙二醇的反應(yīng)，是否加入CeCl3，單醇27都是唯一產(chǎn)物。添加CeCl3阻止C-O裂解的機理尚不清楚。最后，甲酰胺中的甲?；?/span>C(sp2)-H鍵也可以被活化，在雜芳烴上導(dǎo)入了氨基羰基（31和32）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者也探索了以環(huán)己烷（2）為偶聯(lián)底物與不同雜芳烴的反應(yīng)相容性（Scheme 4）。用OMe（33）、Me（34和35）、Cl（36和37）或Br（38和39）取代2-位或4-位喹啉，均表現(xiàn)出良好的耐受性。喹啉底物在苯環(huán)上含有OMe-（40）、Cl-（41）或Br-（42和43）也能得到令人滿意的反應(yīng)效率（57%-82%）。環(huán)己烷也可以與其他苯并稠雜環(huán)芳烴之間發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，包括異喹啉（ 44–46）、菲啰啶（47）、喹唑啉（48）、喹喔啉（49）、酞嗪（50）、苯并噻唑（51和52）和苯并噻吩（54）。苯并噁唑（53）經(jīng)過分解，未能得到任何期望的產(chǎn)品。嘌呤衍生物（55和56）和咪唑并[1,2,-b]噠嗪（57）也實現(xiàn)了區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)。作者還成功地完成了各種單環(huán)雜芳烴的轉(zhuǎn)化，如噠嗪（58和59）、嘧啶（60和61）、吡嗪（62）和更具挑戰(zhàn)性的吡啶基化合物（63-68）。另外應(yīng)用光電化學(xué)方法作者還研究了二氫辛可寧（69）與生物活性化合物喹諾昔芬（70）、羅氟米特（71）、法舒地爾（72）和酰化法舒地爾（73-75）的烷基化反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在大規(guī)模上完成該反應(yīng)的難點在于間歇式反應(yīng)器的表面積體積比低，嚴重限制了光穿透反應(yīng)介質(zhì)，因此很難在動力學(xué)上平衡光化學(xué)和電化學(xué)反應(yīng)步驟。令人滿意的是，通過采用流動裝置可以在一克甚至十克的規(guī)模上來合成15（Scheme 5）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）初步的機理研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，1和2之間交叉偶聯(lián)的陽極電位從0.92 v逐漸增加到1.04 v vs. Fc+/Fc。這些電位足以將Cl-氧化為Cl2。據(jù)報道，二烯76可與Cl2反應(yīng)生成四氯化碳77，而不是自由基環(huán)化衍生加合物78（Scheme 6a）。與此一致的是，在Et4NCl和HCl的MeCN溶液電解75，在未檢測到78的情況下，以41%的產(chǎn)率產(chǎn)生77（Scheme 6a）。此外，在Cl2存在下，由NaOCl與HCl混合產(chǎn)生的79與2的交叉偶聯(lián)在LED照射下生成了預(yù)期的目標(biāo)分子34，而當(dāng)反應(yīng)混合物在遮光時沒有觀察到產(chǎn)物的形成（Scheme 6b）。這些結(jié)果表明，Cl2是電化學(xué)生成的，對促進后續(xù)的脫氫烷基化反應(yīng)至關(guān)重要。同時，親電烯烴80與環(huán)己烷的光電化學(xué)反應(yīng)以42%的產(chǎn)率得到化合物81，這也支持烷基自由基作為中間體參與了該反應(yīng)（Scheme 6c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：廈門大學(xué)徐海超教授課題組以電化學(xué)與光化學(xué)的結(jié)合實現(xiàn)了雜芳烴與脂肪族C-H鍵高效的脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該方法避免了對金屬催化劑或氧化劑的需求，并顯示出廣泛的底物相容性。
