導(dǎo)語(yǔ) 喹喔啉酮及其衍生物是一類重要的氮雜環(huán)化合物, 在藥物、農(nóng)藥以及材料化學(xué)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用。通過自由基手段對(duì)喹喔啉酮的C-3位直接官能團(tuán)化為其結(jié)構(gòu)衍生提供了一種簡(jiǎn)潔而高效的辦法。發(fā)展條件溫和、環(huán)境友好的官能團(tuán)化方法，對(duì)于開發(fā)具有該類結(jié)構(gòu)的藥物具有重要意義。近日，南開大學(xué)汪清民教授課題組在這一領(lǐng)域取得突破，在電催化條件下，實(shí)現(xiàn)了烷基硼酸及其衍生物對(duì)喹喔啉酮的脫硼烷基化反應(yīng)，相關(guān)研究成果發(fā)表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D0GC03892J）。
汪清民課題組簡(jiǎn)介 南開大學(xué)汪清民課題組隸屬于南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和化學(xué)學(xué)院及天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心。目前課題組擁有老師和研究生20多人。課題組目前開展生態(tài)農(nóng)藥和藥物創(chuàng)制以及有機(jī)化學(xué)研究。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等雜志上發(fā)表論文200余篇。培養(yǎng)畢業(yè)了23名博士生和45名碩士生，畢業(yè)研究生獲得了全國(guó)優(yōu)秀博士學(xué)位論文提名獎(jiǎng)、天津市優(yōu)秀博士學(xué)位論文、南開大學(xué)優(yōu)秀博士學(xué)位論文、南開大學(xué)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文和國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金。
前沿科研成果 電催化烷基硼酸對(duì)喹喔啉酮的直接烷基化 烷基自由基對(duì)喹喔啉酮的加成反應(yīng)為喹喔啉酮的結(jié)構(gòu)衍生提供了一種直接而高效的方法，尋找低毒、生物兼容性好的自由基前體具有重要意義。有機(jī)硼化合物廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中，傳統(tǒng)方法使用過渡金屬氧化（例如AgNO3、Mn(OAc)3、Cu(OAc)2等）或有機(jī)過氧化物K2S2O8以及氧氣在高溫條件下的氧化等。隨著光化學(xué)的蓬勃發(fā)展，一系列有機(jī)硼化合物的光氧化反應(yīng)被相繼報(bào)道出來，其中由于烷基四氟硼酸鉀的氧化電位低，穩(wěn)定性好，因此被廣泛報(bào)道。由于烷基硼酸和烷基硼酸酯的電位較高，在光催化中需要用Lewis堿活化以降低其氧化電位。有機(jī)電氧化使用電子作為氧化劑，具有綠色、可控、高效的特點(diǎn)。2018年廈門大學(xué)徐海超教授報(bào)道了光電協(xié)同催化下烷基硼酸鉀的氧化反應(yīng)，有效避免了氧化劑的使用（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4592–4595）。2019年武漢大學(xué)雷愛文教授報(bào)道了電錳協(xié)同催化下烷基硼酸的氧化反應(yīng)，首次將電氧化硼酸應(yīng)用在有機(jī)反應(yīng)中（ACS Catal. 2020, 10, 6676?6681）。作者設(shè)想通過電極直接將烷基硼酸氧化為烷基自由基，實(shí)現(xiàn)喹喔啉酮的烷基化反應(yīng)。 圖1. 烷基硼酸及其衍生物產(chǎn)生烷基自由基的方法 （來源：Green Chemistry） 作者以N-甲基喹喔啉酮作為模板底物，環(huán)己基硼酸作為烷基化試劑，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（表1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)以DMF為溶劑，nBu4NPF6為電解質(zhì)，TFA作為添加劑，在10 mA/cm2的電流密度下反應(yīng)24 h可以85%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，將溫度升高到80 °C可以將反應(yīng)時(shí)間縮短至8 h。 表1. 反應(yīng)條件的篩選a （來源：Green Chemistry） 在得到最優(yōu)化條件后，作者對(duì)喹喔啉酮的底物適用范圍進(jìn)行考察（圖2），作者發(fā)現(xiàn)該方法的底物官能團(tuán)耐受性良好，可以兼容鹵素、氰基、烯基、炔基、酯基等重要官能團(tuán)。 圖2. 喹喔啉酮底物的適用范圍 （來源：Green Chemistry） 隨后作者對(duì)烷基硼酸的底物適用范圍進(jìn)行考察（圖3），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)硼酸均可以反應(yīng)，烷基硼酸鉀和烷基硼酸酯也可以順利進(jìn)行。 圖3. 烷基硼酸及其衍生物的底物適用范圍 （來源：Green Chemistry） 作者隨后嘗試了克級(jí)反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物同樣取得了良好的收率（圖4）。此外，該反應(yīng)可以使用兩節(jié)1.5 V南孚電池串聯(lián)作為電源，再次證明了電化學(xué)不需要復(fù)雜的裝置。同時(shí)，含有炔基的反應(yīng)產(chǎn)物也可以通過Click反應(yīng)一步構(gòu)筑三氮唑類化合物。 圖4. 反應(yīng)的實(shí)用性 （來源：Green Chemistry） 在探索了反應(yīng)的底物適用范圍和反應(yīng)的應(yīng)用性后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行研究（圖5）。首先作者做了自由基抑制實(shí)驗(yàn)，在加入兩個(gè)當(dāng)量的BHT后反應(yīng)被明顯抑制。此外N-苯基丙烯酰胺與硼酸反應(yīng)可以得到自由基加成串聯(lián)環(huán)化的產(chǎn)物29。這些實(shí)驗(yàn)證明了該反應(yīng)經(jīng)歷自由基的歷程，反應(yīng)過程中產(chǎn)生了環(huán)己基自由基。 圖5. 機(jī)理實(shí)驗(yàn) （來源：Green Chemistry） 基于上述的機(jī)理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了以下反應(yīng)機(jī)理（圖6）。烷基硼酸、烷基硼酸鉀以及硼酸酯在陽(yáng)極直接被電極氧化成為烷基自由基，隨后與質(zhì)子化的喹喔啉酮加成得到自由基陽(yáng)離子中間體I，該中間體失去質(zhì)子得到烷基自由基中間體II，電極將II氧化同時(shí)失去質(zhì)子得到最終產(chǎn)物，最后氫質(zhì)子在陰極還原完成電回路。 圖6. 反應(yīng)機(jī)理 （來源：Green Chemistry） 綜上，作者通過電氧化實(shí)現(xiàn)了烷基硼酸及其衍生物對(duì)喹喔啉酮的脫硼烷基化反應(yīng)，該方法將烷基硼酸、烷基硼酸鉀以及硼酸酯在陽(yáng)極直接氧化，避免了氧化劑以及過渡金屬的使用，體現(xiàn)了電化學(xué)合成的巨大優(yōu)勢(shì)。 本篇工作通訊作者為南開大學(xué)的汪清民教授。南開大學(xué)博士研究生牛凱凱為該論文的第一作者，南開大學(xué)副教授劉玉秀博士、碩士研究生郝晏可和宋凌云對(duì)該工作的順利進(jìn)行也做出了重要貢獻(xiàn)。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21732002, 21672117）的資助。
