導(dǎo)語 有機(jī)膦催化的聯(lián)烯酸酯與不同的親電試劑之間發(fā)生的環(huán)化反應(yīng)，已經(jīng)成為了構(gòu)筑復(fù)雜骨架的一個(gè)強(qiáng)有力且方便的工具。相比于傳統(tǒng)的聯(lián)烯酸酯的反應(yīng)，發(fā)展新型的聯(lián)烯酸酯，并在有機(jī)膦催化下以全新的反應(yīng)模式參與反應(yīng)成為有機(jī)膦催化領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)意義的課題。近日，南開大學(xué)黃有課題組報(bào)道了一例氮雜交叉共軛三烯與δ-磺酰胺取代的聯(lián)烯酸酯在膦催化下的連續(xù)[3+3]/氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng)，聯(lián)烯酸酯表現(xiàn)出獨(dú)特的反應(yīng)性質(zhì)，同時(shí)反應(yīng)為多取代的氫化異喹啉骨架的合成提供了一個(gè)有效簡便的合成策略（圖1，Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725）。 圖1 （來源：Org. Lett.）
黃有教授課題組簡介 黃有教授課題組現(xiàn)有研究人員10人，包括教授1名，博士研究生6名，碩士研究生3名。目前課題組主要研究領(lǐng)域包括有機(jī)膦催化的Domino環(huán)化反應(yīng)、硫葉立德參與的Domino環(huán)化反應(yīng)、新型手性膦催化劑的設(shè)計(jì)合成及其不對(duì)稱催化反應(yīng)研究。該課題組已經(jīng)在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal. Chem. Eur. J.等國際化學(xué)期刊發(fā)表論文90余篇。
黃有教授簡介 黃有，南開大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。1986年本科畢業(yè)于河南師范大學(xué)化學(xué)系，1997年于浙江大學(xué)化學(xué)系獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位。1997-1999年，在南開大學(xué)元素所進(jìn)行博士后工作（合作導(dǎo)師：陳茹玉院士），1999-2002年，在大阪大學(xué)藥學(xué)院從事博士后研究（合作導(dǎo)師：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南開大學(xué)化學(xué)院擔(dān)任教授、博士生導(dǎo)師。黃有教授先后獲得南開大學(xué)敬業(yè)獎(jiǎng)教金教學(xué)二等獎(jiǎng)，南開大學(xué)校級(jí)“教工先鋒崗”先進(jìn)個(gè)人，南開大學(xué)第五屆“良師益友”提名獎(jiǎng)等榮譽(yù)稱號(hào)。
博士研究生李寧簡介 李寧，2012-2016年在南開大學(xué)材料化學(xué)專業(yè)完成本科學(xué)習(xí)，2016年至今在南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院攻讀有機(jī)化學(xué)專業(yè)博士學(xué)位，導(dǎo)師為南開大學(xué)元素有機(jī)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃有教授。課題方向?yàn)樾路f結(jié)構(gòu)聯(lián)烯酸酯的設(shè)計(jì)合成及有機(jī)膦催化環(huán)化反應(yīng)中的應(yīng)用。
前沿科研成果 有機(jī)膦催化的連續(xù)[3+3]/氮雜-6π-電環(huán)化反應(yīng) 有機(jī)膦催化作為有機(jī)小分子催化領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，其催化的反應(yīng)，尤其是聯(lián)烯酸酯與不同的親電試劑之間發(fā)生的環(huán)化反應(yīng)，已經(jīng)成為了構(gòu)筑復(fù)雜環(huán)系骨架的一個(gè)強(qiáng)有力且方便的工具。然而，相對(duì)于以往，近兩年來，有機(jī)膦催化發(fā)展的速度受到比較大的限制，作者認(rèn)為這可能是由于變化較少的反應(yīng)模式和環(huán)化反應(yīng)中作為固定的合成子導(dǎo)致的。黃有教授課題組團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)膦催化的新反應(yīng)探索和發(fā)展，不僅著眼于在新反應(yīng)中形成有價(jià)值的骨架，同時(shí)還開發(fā)合成不同結(jié)構(gòu)的新穎的聯(lián)烯酸酯。新的聯(lián)烯酸酯可以在環(huán)化反應(yīng)中作為性質(zhì)不同的合成子，并衍生出新的反應(yīng)模式，這可以為今后有機(jī)膦催化的發(fā)展提供一個(gè)有前景的突破方向。 黃有教授課題組在2019年報(bào)道了一例三丁基膦催化的連續(xù)環(huán)化反應(yīng)，與傳統(tǒng)聯(lián)烯酸酯參與的反應(yīng)有所區(qū)別的是，其中在膦催化中首次應(yīng)用的δ-磺酰胺取代的聯(lián)烯酸酯以“三親核位點(diǎn)”的反應(yīng)中間體參與反應(yīng)（Chem. Commun., 2019, 55, 10976）。受到這一工作的啟發(fā),作者注意到雜原子取代的交叉共軛三烯，如氮雜或氧雜取代（最常見的如鈀催化配體dba）是輪烯的類似物，這一系列化合物是良好的Michael加成受體,可以接受兩次親核進(jìn)攻，以[5+1]的形式得到各種（雜原子取代）環(huán)己酮衍生物。除此以外，也可以在有機(jī)催化下（膦胺等）與聯(lián)烯酸酯或活潑烯烴分別發(fā)生[3+2]、[4+2]環(huán)化反應(yīng)。之前的報(bào)道大都局限于去對(duì)稱化策略，從而僅生成一個(gè)新的環(huán)。黃有教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了雜原子取代的交叉共軛三烯與聯(lián)烯酸酯先發(fā)生[3+3]環(huán)化，隨后再發(fā)生分子內(nèi)的電環(huán)化過程，一步得到雙環(huán)骨架-氫化異喹啉化合物，兩個(gè)反應(yīng)底物均表現(xiàn)出了不同尋常的反應(yīng)活性（圖2）。該工作發(fā)表在有機(jī)化學(xué)專業(yè)雜志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725），南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生李寧為第一作者。 （來源：Org. Lett.） 在得到的最優(yōu)條件下（聯(lián)烯酸酯1.2當(dāng)量, P(4-MeC6H4)3 (20 mol %) 作為催化劑，K3PO4?3H2O(50 mol%) 作堿，在 1 mL 二氯甲烷中，反應(yīng)封管浸沒在60 °C油浴，反應(yīng)24小時(shí)），作者首先考察了氮雜交叉共軛三烯的適用范圍。從圖3的結(jié)果可以看出，該反應(yīng)具有很好的底物兼容性，對(duì)于苯環(huán)上不同電性及位置取代的底物，該反應(yīng)都能很好進(jìn)行，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物，大部分非對(duì)映異構(gòu)體比例控制在7:1左右?？思?jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)率也能很好地保持。多取代的大位阻底物，如2,4,6-三甲氧基芳基（3ta）也適用于該反應(yīng)，可以用于合成多芳香取代的氫化異喹啉衍生物。脂肪族取代的底物1y也能發(fā)生這個(gè)反應(yīng)，但產(chǎn)率較低，為合成脂肪族的類似物也提供了一種思路（圖3）。 圖3 氮雜交叉共軛三烯的適用范圍 （來源：Org. Lett.） 另一方面，對(duì)于不同苯環(huán)取代的δ-磺酰胺聯(lián)烯酸酯，反應(yīng)也都可以順利的進(jìn)行。除了正丙基可以以較低產(chǎn)率得到產(chǎn)物外，環(huán)己基和氫原子取代的聯(lián)烯底物則不適用于該反應(yīng)（圖4）。 圖4 聯(lián)烯酸酯的拓展 （來源：Org. Lett.） 通過控制實(shí)驗(yàn)和氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（圖5，上），作者確定了產(chǎn)物氨基的來源以及可能的中間體及轉(zhuǎn)化過程，結(jié)合之前文獻(xiàn)提出了可能的機(jī)理（圖5，下）。中間體A通過膦催化劑對(duì)δ-磺酰胺聯(lián)烯酸酯2a的β-位進(jìn)行親核進(jìn)攻形成，經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和異構(gòu)化以提供活潑的中間體B。接下來，從B到1a或11的Michael加成得到C，它經(jīng)歷再一次質(zhì)子轉(zhuǎn)移，并隨后在烯胺陰離子異構(gòu)的驅(qū)動(dòng)力作用下，發(fā)生分子內(nèi)的1,2-加成反應(yīng)，由此實(shí)現(xiàn)了很少報(bào)道的[3+3]環(huán)化過程，產(chǎn)生了中間體E。隨后的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程，磺酰胺基的離去以及在堿或胺基陰離子的拔氫作用下催化劑離去，得到了關(guān)鍵中間體J或者K。J經(jīng)歷氮雜-6π-電環(huán)化過程得到雙環(huán)的最終產(chǎn)物，而K則通過芳構(gòu)化得到控制反應(yīng)提到的苯環(huán)化產(chǎn)物12。作者對(duì)于這個(gè)反應(yīng)的不對(duì)稱版本的嘗試都只能得到接近消旋的結(jié)果，也從側(cè)面說明了分子內(nèi)電環(huán)化過程存在的可能性。 圖5 機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)和可能的機(jī)理 （來源：Org. Lett.） 最后，作者對(duì)連續(xù)環(huán)化的產(chǎn)物四氫異喹啉進(jìn)行了進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。例如，通過脫保護(hù)和DDQ氧化可以分別構(gòu)筑多取代的二氫以及全芳構(gòu)化的異喹啉衍生物。更有意思的是，對(duì)于萘環(huán)取代的產(chǎn)物在脫保護(hù)后（6na），可以進(jìn)一步水解再發(fā)生分子內(nèi)F-C?；?，得到多環(huán)化合物9，或?qū)τ诩籽趸〈漠a(chǎn)物（3ma）脫保護(hù)后（6ma），在水解過程中會(huì)自動(dòng)內(nèi)酯化，得到稠環(huán)化合物10，都大大增加了分子復(fù)雜度（圖6）。 圖6 產(chǎn)物轉(zhuǎn)化 （來源：Org. Lett.） 總結(jié)：該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了有機(jī)膦催化的關(guān)于氮雜交叉共軛三烯與δ-磺酰胺取代聯(lián)烯酸酯的連續(xù)環(huán)化反應(yīng)，涉及到了關(guān)于氮雜交叉共軛三烯還沒有報(bào)道過的[3+3]環(huán)化過程，以及在膦催化領(lǐng)域少有報(bào)道過的氮雜-6π-電環(huán)化過程，兩個(gè)反應(yīng)底物均表現(xiàn)出了特殊的反應(yīng)性質(zhì)，是對(duì)膦催化的聯(lián)烯酸酯參與的環(huán)化反應(yīng)的重要補(bǔ)充。此外，這一反應(yīng)在溫和的條件下，一步反應(yīng)生成兩個(gè)新的環(huán)和三個(gè)化學(xué)鍵，提供了一個(gè)制備多取代，尤其是多芳環(huán)取代的氫化異喹啉骨架的高效、簡便的方法。 該研究得到了國家自然科學(xué)基金委（21871148， 21672109，21472097）的資助。
圖2
