圖 1

季碳立體中心存在于各種各樣的天然和藥物化合物中，開發(fā)可構(gòu)建季碳立體中心的有效方法十分必要。近年來，通過鎳催化的外消旋烷基親電試劑的手性匯聚偶聯(lián)反應(yīng)（Enantioconvergent Crosscoupling）來構(gòu)建手性中心的策略得到了越來越多的研究。此反應(yīng)在偶聯(lián)過程中可直接將外消旋體高效轉(zhuǎn)化為具有高對(duì)映選擇性的手性產(chǎn)物。但這些不對(duì)稱催化都局限于仲烷基親電試劑，而叔烷基親電試劑由于位阻大、三個(gè)取代基差別不明顯等原因，利用該方法構(gòu)筑手性季碳的不對(duì)稱催化是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。目前僅有的一例相關(guān)報(bào)道來自加州理工學(xué)院G.C.Fu課題組（圖 1b）但所涉及的反應(yīng)底物和反應(yīng)類型還極其局限，有待突破。

另一方面，消旋環(huán)氧乙烷類化合物的拆分反應(yīng)已經(jīng)較為成熟，而其手性匯聚的相關(guān)反應(yīng)模式還較為局限，主要是通過烯基或炔基環(huán)氧化合物的S_N2’反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)立體中心的消融。通過生成自由基的方式來實(shí)現(xiàn)消旋環(huán)氧乙烷類化合物的立體匯聚反應(yīng)還未見報(bào)道。

基于以上考慮，上海交通大學(xué)張萬斌教授結(jié)合課題組對(duì)有機(jī)硼試劑構(gòu)筑手性(雜)季碳的長期積累，特別是廉價(jià)金屬鎳催化的相關(guān)反應(yīng)的研究基礎(chǔ)(Chem. Commun. 2018, 54, 10394; Nat. Commun. 2018, 9, 2258 )，開發(fā)了鎳/手性雙膦配體催化體系，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了叔烷基親電試劑螺環(huán)氧乙烷吲哚酮與烯基硼酸的不對(duì)稱偶聯(lián)，以高收率和高對(duì)映選擇性構(gòu)筑了手性季碳中心（圖 1c）。除此之外，該催化體系的反應(yīng)具有如下優(yōu)點(diǎn)：試劑較為穩(wěn)定，有利于保存和操作；所生成的產(chǎn)物具有烯基官能團(tuán)，可以經(jīng)過各類轉(zhuǎn)化生成更為復(fù)雜的官能團(tuán)化分子；另外，烯基氫化后便等同于烷基化反應(yīng)。而以環(huán)氧為底物，所得開環(huán)產(chǎn)物具有羥基，也可以進(jìn)行各類官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)?？傊?，該類反應(yīng)具有極好的衍生性。

作者經(jīng)過較長時(shí)間的探索，首先確定了軸手性雙膦配體MeO-Biphep與溴化鎳乙二醇二甲醚鎳鹽所形成的配合物的催化劑體系，以乙腈為溶劑，氫化鈣為添加劑的實(shí)驗(yàn)條件。值得指出的是，該反應(yīng)條件與以往報(bào)道的鎳催化烷基親電試劑與金屬有機(jī)試劑的偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)條件差別很大，為后續(xù)的研究者提供了新的參考。

圖 2

隨后作者對(duì)反應(yīng)條件的普適性進(jìn)行了研究。通過一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各類苯環(huán)上有取代基的吲哚酮環(huán)氧底物都可以較好至優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到對(duì)應(yīng)的手性吲哚酮產(chǎn)物。比較而言，當(dāng)鄰位有取代基時(shí)，所得產(chǎn)物的ee值更好。反應(yīng)可以兼容末端為芳基或烷基取代的烯基硼酸（圖 2）。

圖 3

經(jīng)過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)及對(duì)照實(shí)驗(yàn)，作者初步認(rèn)為該反應(yīng)的氧化加成過程為自由基單電子過程，且不可逆（圖 3）。此外還可知，(S)-MeO-Biphep與(S)-底物匹配性要略好于(R)-底物。

此項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金和上海市教委的資助。該工作以Communication 的形式發(fā)表在CCS Chemistry，并于近期在CCS Chemistry官網(wǎng)“Just Published”欄目上線。