南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院謝勁教授
具有全碳取代四級(jí)立體中心的手性茚化合物是生物活性分子及有機(jī)材料的重要結(jié)構(gòu)基體之一[1]. 目前此類化合物的立體選擇性構(gòu)筑方法主要有兩種, 一是對(duì)茚衍生物的直接不對(duì)稱官能化(Scheme 1a), Boche-Ho- ppe[2], Jorgensen[3]和張俊良[4]等在這方面進(jìn)行了一系列卓有成效的探索. 但由于茚環(huán)本身難以制備且茚環(huán)具有的剛性以及位阻碳中心使不對(duì)稱控制較為困難. 一些學(xué)者另辟蹊徑, 利用多米諾反應(yīng)催化苯乙烯合成子與炔烴偶聯(lián), 在高效構(gòu)筑茚環(huán)的同時(shí)引入全碳取代四級(jí)立體中心. 欒新軍[5]、游書(shū)力[6]以及Lam[7]等分別發(fā)展了軸手性到中心手性轉(zhuǎn)移(axial-to-centralchirality transfer)以及導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化策略, 高效地構(gòu)建出含全碳取代四級(jí)立體中心的手性茚螺環(huán)化合物(Scheme 1b).
圖式1 立體選擇性合成含全碳四級(jí)立體中心的手性茚化合物: 策略與代表性工作
南開(kāi)大學(xué)葉萌春課題組此前發(fā)展出了錨定催化策略[8,9], 即使用Ni-P-O-Al結(jié)構(gòu)基體的催化劑時(shí), 作為Lewis酸的Al可以和底物中的雜原子結(jié)合, 從而拉近底物與催化中心Ni的距離, 降低活化能壘, 確保反應(yīng)順利發(fā)生. 在這一思想的指導(dǎo)下, 葉萌春和彭謙課題組合作創(chuàng)新性地提出是否可以利用手性鋁配合物去控制Ni催化C—C鍵活化多米諾反應(yīng)過(guò)程, 巧妙構(gòu)筑非螺環(huán)茚衍生物[10]. 該反應(yīng)無(wú)需導(dǎo)向基團(tuán)以及額外氧化劑, 并且具有較高的原子利用率.
南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院葉萌春教授課題組
在條件篩選過(guò)程中, 作者發(fā)現(xiàn)手性單膦、雙膦以及此前成功發(fā)展的二級(jí)膦氧(SPO)配體[9]均無(wú)法獲得良好的不對(duì)稱催化效果(Scheme 2a). 作者認(rèn)為: 單膦配體可以自由旋轉(zhuǎn), 在此體系中無(wú)法提供良好的不對(duì)稱空間環(huán)境, 導(dǎo)致ee值較低; 雙膦配體使Ni配位飽和, 阻礙烯烴靠近催化劑, 不利于反應(yīng)發(fā)生; 而SPO配體在與底物作用時(shí), 會(huì)與線型Ni-CN-Al物種形成結(jié)構(gòu)張力較大的六元環(huán)中間體, 因此催化效果也不盡如人意.
圖式2 手性鋁控制鎳催化立體選擇性合成含全碳四級(jí)立體中心的手性茚化合物
基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果, 作者非常巧妙地提出把不對(duì)稱控制因素轉(zhuǎn)移到承擔(dān)Lewis酸作用的Al配合物上, 而對(duì)產(chǎn)率提升有促進(jìn)作用的單膦配體只用來(lái)調(diào)控催化中心的電子及空間性質(zhì), 以解決活性與選擇性控制難以協(xié)調(diào)的問(wèn)題. 在進(jìn)一步條件篩選中, 作者最終發(fā)現(xiàn)大位阻Taddol配體L*與單膦配體(4-MeOC6H4)3P共同使用時(shí)可以在常溫條件下以較高產(chǎn)率高立體選擇性地得到手性茚衍生物(Scheme2c). 反應(yīng)普適性較好, 在最佳反應(yīng)條件下可順利構(gòu)建出一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性茚化合物, ee值最高可達(dá)98%. 未來(lái)研究若能解決不對(duì)稱炔烴的區(qū)域選擇性問(wèn)題這一重大挑戰(zhàn), 將推動(dòng)此策略在手性茚衍生物合成方面的進(jìn)一步應(yīng)用.
結(jié)合前期文獻(xiàn)以及密度泛函(DFT)計(jì)算, 作者提出了Scheme 3所示機(jī)理. 計(jì)算結(jié)果表明, 中間體Int1通過(guò)不可逆的炔烴插入過(guò)程得到構(gòu)象確定的中間體Int2. 隨后的烯烴插入過(guò)程對(duì)應(yīng)的自由能僅為1.67 kJ?mol－1, 因此Int2可快速轉(zhuǎn)化為Int3. 這說(shuō)明反應(yīng)的立體選擇性應(yīng)該是由Int2自身結(jié)構(gòu)決定, 而不受傳統(tǒng)的烯烴遷移插入步驟影響. 在Int2中, 底物烯烴部分的Re面朝向金屬催化中心, 從而提供了最終的S-構(gòu)型產(chǎn)物. 最后的還原消除過(guò)程是反應(yīng)的決速步.
圖式3 手性鋁控制鎳催化多米諾反應(yīng)構(gòu)筑手性茚衍生物的可能機(jī)理
總之, 葉萌春課題組開(kāi)發(fā)了一種手性鋁控制鎳催化的立體選擇性構(gòu)筑含全碳取代四級(jí)立體中心手性茚化合物的方法, 反應(yīng)條件溫和, 底物來(lái)源廣泛, 原子經(jīng)濟(jì)性高. 實(shí)現(xiàn)立體選擇性的關(guān)鍵是手性鋁配合物與Ni催化反應(yīng)中心的遠(yuǎn)程螯合, 這一手性控制策略對(duì)未來(lái)的不對(duì)稱催化研究有著重要意義.
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(5):1396-1397. DOI: 10.6023/cjoc202000023,
References
[1]Prusov, E. V. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 14356.
[2]Hoppe, I.; Marsch, M.; Harms, K.; Boche, G.; Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2158.
[3]Donslund, B. S.; Nielsen, R. P.; M?nsted, S. M. N.; J?rgensen, K. A.Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 11124.
[4]Zhang, J.; Wu, H.-H.; Zhang, J.Org. Lett. 2017, 19, 6080.
[5]Yang, L.; Zheng, H.; Luo, L.; Nan, J.; Liu, J.; Wang, Y.; Luan, X. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4876.
[6]Zheng, J.; Wang, S.; Zheng, C.; You, S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4880.
[7]Chidipudi, S. R.; Burns, D. J.; Khan, I.; Lam, H. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 13975
[8]Wang, Y.; Qi, S.; Luan, Y.; Han, X.; Wang, S.; Chen, H.; Ye, M. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5360.
[9]Liu, Q.; Wang, D.; Yang, Z.; Luan, Y.; Yang, J.; Li, J.; Pu, Y.; Ye,M. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 18150.
[10]Zhang, T.; Luan, Y.; Zhang, S.; Peng, Q.; Ye, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7439.
