苯炔、環(huán)炔以及環(huán)狀聯(lián)烯等結構具有非常大的環(huán)張力。在過去的一個世紀里，化學家對這些結構的研究興趣持續(xù)高漲。1902年，Stoermer和Kahlert提出了頗具爭議的2,3-苯并呋喃炔（1）的結構。50年后，Roberts和Wittig分別證實了苯炔（2）中間體的結構，這一發(fā)現(xiàn)大大促進了相關領域的發(fā)展。隨后，環(huán)己炔（3）和1,2-環(huán)己二烯（4）的結構相繼被確定。由于中間體2-4具有非常大的環(huán)張力（30-50 kcal/mol），因此它們具有非常高的反應活性和非常短的壽命（圖1a）。如今，這些中間體（特別是苯炔）已被用于多種反應中（如環(huán)加成、親核加成），在合成雜環(huán)化合物、藥物分子、配體（如XPhos）、天然產(chǎn)物、農(nóng)用化學品以及有機材料等領域發(fā)揮著非常重要的作用。盡管如此，這些高張力中間體參與的不對稱催化反應卻非常罕見，迄今為止，僅有兩例報道：第一例是鈀催化的苯炔不對稱[2+2+2]環(huán)加成反應（Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 2466–2474; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10025–10033）；第二例是電催化原位產(chǎn)生的苯炔與手性烯胺的不對稱α-芳基化反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 14347-14351）。雖然這些例子大大促進了苯炔研究領域的發(fā)展，但是基于環(huán)狀聯(lián)烯的不對稱催化反應卻仍未報道。
在環(huán)狀聯(lián)烯的不對稱研究領域中，Balci 和Jones做出了非常大的貢獻（J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7607–7608）。他們發(fā)現(xiàn)當用手性純的環(huán)狀聯(lián)烯前體5產(chǎn)生相應手性純的聯(lián)烯6時，中間體6會快速消旋化，因此只能得到消旋的加成產(chǎn)物7，這一結果證實了手性環(huán)狀聯(lián)烯的消旋速率遠遠快于捕捉反應的速率（圖1b）。在此基礎上，美國加州大學洛杉磯分校的Neil K. Garg教授和K. N. Houk教授課題組設想，既然聯(lián)烯的對映異構體可以快速相互轉化，那么能否使用合適的催化劑通過動態(tài)動力學拆分（DKR）過程來合成單一的手性產(chǎn)物？（圖1c）。近日，他們在Nature 上首次報道了環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱鎳催化反應（圖1d）。具體而言，外消旋的三氟甲硅烷基環(huán)狀聯(lián)烯前體8可以在氟源的作用下轉化為環(huán)內(nèi)聯(lián)烯9和ent-9的外消旋混合物，然后在鎳催化的作用下，通過動態(tài)動力學拆分得到手性純的產(chǎn)物11。
根據(jù)作者的設想，環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱金屬催化反應需要具備以下幾個條件：（1）催化體系要與產(chǎn)生環(huán)狀聯(lián)烯中間體的條件兼容；（2）金屬有機中間體的產(chǎn)生速率要足夠快；（3）反應條件要足夠溫和，使得背景反應和不對稱反應的速率差異足夠大。在此基礎上，通過文獻調(diào)研，作者發(fā)現(xiàn)1,2,3-苯并三嗪-4-酮12與環(huán)狀聯(lián)烯前體8反應生成三環(huán)產(chǎn)物13或許符合這些條件（圖1d）。但是，這一過程至少存在以下幾個挑戰(zhàn)。首先，聯(lián)烯中間體9和金屬中間體14在反應體系中的濃度都非常低，如何讓兩個低濃度的中間體在體系內(nèi)有效地進行反應將會是第一個難題。其次，為了獲得一個理想的動態(tài)動力學反應效果，如何使中間體9的消旋速率明顯快于烯烴中間體的插入速率是另外一個難題。最后，如何使金屬中間體14高選擇性地與聯(lián)烯的一個對映異構體反應將會是第三個難題。為此，作者首先嘗試發(fā)展目標反應的外消旋化（圖2）。經(jīng)過一系列優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在Ni(cod)2為預催化劑、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（DPPF）為配體、氟化銫為氟源、乙腈為溶劑的條件下，1,2,3-苯并三嗪-4-酮16與環(huán)狀聯(lián)烯前體17能夠順利地進行反應，生成相應的環(huán)化產(chǎn)物，并具有一定的普適性。對于1,2,3-苯并三嗪-4-酮類底物而言，不僅可以耐受氮原子上的各種保護基（如p-MePh、p-FPh、甲基或者芐基，21-24），還可以耐受各種芳環(huán)（如富電子芳環(huán)25、缺電子芳環(huán)26），甚至雜環(huán)化合物（27-28）也能實現(xiàn)這一轉化。對于聯(lián)烯類前體底物而言，氧雜環(huán)烯（29）、氮雜環(huán)烯（30-31）以及七元環(huán)碳烯（32）都能兼容該反應，以中等至較好的收率（64-99%）得到目標產(chǎn)物。此外，當雜環(huán)聯(lián)烯的雙鍵上帶有取代基時，也能以中等至較好的收率（60-89%）得到目標關環(huán)產(chǎn)物（33-35）。需要指出的是，目標產(chǎn)物33是一對位置異構體（33a：33b = 3.8:1）的混合物，而34和35則為單一的位置異構體（圖2）。這些例子表明雖然環(huán)狀聯(lián)烯的反應活性高，但是它們?nèi)阅苡行У貐⑴c過渡金屬催化的有機反應。
圖2. 消旋環(huán)化反應的底物范圍。圖片來源：Nature接下來，作者把注意力轉向了不對稱合成。消旋反應和不對稱合成的區(qū)別在于手性配體。通過利用36和37為反應原料，Ni(cod)2 (5 mol%)為金屬催化劑，CsF為產(chǎn)生聯(lián)烯的促進劑，乙腈為反應溶劑，作者評估了不同手性配體的反應活性。結果顯示在篩選的所有配體中（L1-L5，圖3a），L5（Josiphos）效果最好（90% ee），盡管收率較低（37%）。進一步的研究表明降低配體的量（10 mol%→5 mol%）能夠顯著地提高反應的收率（70%）。最終，在三當量TBAI為添加劑的條件下于3 ℃反應24 h，以85%的收率、94%的ee值得到目標產(chǎn)物(–)-21。需要指出的是，TBAI在該反應中的作用是提高氟離子的溶解度，進而提高聯(lián)烯的生成速率。在最優(yōu)條件下，作者評估了不對稱反應的底物范圍（圖3b）。不論氮上帶有烷基保護基還是芳基保護基，都能以較好的收率（71-81%）和優(yōu)異的對映選擇性（81-94% ee）得到目標產(chǎn)物（(–)-38-(–)-39、(–)-22-(–)-24）。此外，含氧或含氮雜環(huán)的聯(lián)烯前體也能實現(xiàn)這一轉化，得到所需的三環(huán)產(chǎn)物（(–)-29-(–)-31、(–)-40）。
圖3. 不對稱環(huán)化反應的優(yōu)化及底物范圍。圖片來源：Nature為了進一步研究反應機理，作者進行了密度泛函理論計算（DFT），并對比了各種可能的反應過程（圖4）。由于產(chǎn)生聯(lián)烯的過程非常迅速，因此作者推測該反應的決速步可能是金屬中間體對聯(lián)烯的插入過程。通過利用41為模擬金屬中間體，4為聯(lián)烯中間體，作者分別計算了聯(lián)烯4的兩個對映異構體與41進行插入反應的活化能（圖4a）。結果表明，4與41反應的活化能（TS-1，?G? = 7.5 kcal/mol)）比ent-4與41反應的活化能（TS-1a，?G? = 14.9 kcal/mol)）低7.4 kcal/mol，這意味著如果從中間體42直接進行還原消除，那么最終產(chǎn)物(–)-21的ee值應該高于 99%，但實驗結果僅為94%。此外，從中間體42直接進行還原消除得到了與實驗結果相反的的產(chǎn)物(+)-21。這些矛盾之處表明目標產(chǎn)物并不是由中間體42直接進行還原消除而來。事實上，計算結果表明42直接進行還原消除生成(+)-21的活化能為37.1 kcal/mol（圖4c），這證實了42不可能直接進行還原消除得到目標產(chǎn)物。隨后，作者提出了一個42到44的反應機理。具體而言，在生成η3-烯丙基鎳絡合物44后，他們對這兩個可能的過程進行了計算，得到了兩個不同的過渡態(tài)Ts-3（12.9 kcal/mol，生成(–)-21）和Ts-3a（14.4 kcal/mol，生成(+)-21）。這兩個步驟的活化能相差1.5 kcal/mol，預測(–)-21的ee值為87%，與實驗值（94% ee）很接近，從而證實了由42生成21經(jīng)過中間體44的合理性（圖4c）。總的來說，DFT得到了以下幾個重要結論：（1）在金屬插入聯(lián)烯的步驟中，催化劑的手性環(huán)境可以區(qū)分聯(lián)烯的兩個對映異構體；（2）在得到插入產(chǎn)物后，反應并沒有直接進行還原消除，而是產(chǎn)生了一個η3-烯丙基鎳絡合物；（3）隨后氮原子與聯(lián)烯的一號碳原子選擇性成鍵，最終生成目標產(chǎn)物(–)-21（圖4）。
圖4. 不對稱反應機理的計算研究。圖片來源：Nature
在這篇文章中，Garg課題組首次報道了環(huán)狀聯(lián)烯參與的不對稱鎳催化反應。機理研究表明該反應在聯(lián)烯插入后，并不是直接進行還原消除得到目標產(chǎn)物，而是經(jīng)過了一個η3-配位的反應中間體。在筆者眼中，該反應僅能合成某種特定類型的產(chǎn)物，并不具有普適性，但是考慮到環(huán)狀聯(lián)烯的高活性及發(fā)展不對稱催化反應的挑戰(zhàn)，該工作在有機合成領域中仍將具有非常重要的意義。Intercepting fleeting cyclic allenes with asymmetric nickel catalysis
Michael M. Yamano, Andrew V. Kelleghan, Qianzhen Shao, Maude Giroud, Bryan J. Simmons, Bo Li, Shuming Chen, K. N. Houk, Neil K. GargNature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2701-2
https://www.x-mol.com/university/faculty/835https://www.x-mol.com/university/faculty/843
