柴 卓
安徽師范大學化學與材料科學學院
教授，博士生導師
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9878-8814
烷基碳氫鍵是有機化合物中最為廣泛存在的一類化學鍵, 其直接對映選擇性功能化反應具有原子經(jīng)濟性及步驟簡潔性等特點, 是構(gòu)建各種手性碳中心的理想方法之一[1]. 近年來, 以過渡金屬催化的不對稱碳氫鍵活化[2], 以及高價金屬氧化物、金屬卡賓或氮賓參與的不對稱碳氫鍵插入反應[3]等策略為代表的前手性碳氫鍵的不對稱官能化反應得到了較快發(fā)展. 然而, 這些已發(fā)展的方法在反應機制上的一些特點使得其在應用于外消旋叔碳中心的C(sp3)—H鍵的活化時面臨一個關(guān)鍵性的問題: 部分或完全的手性保持.目前, 該類方法只實現(xiàn)了外消旋叔碳中心的C(sp3)—H鍵的動力學拆分或?qū)τ硨Ｒ恍怨δ芑磻? 而如何實現(xiàn)此類碳氫鍵的對映匯聚式官能團化則是該領域研究中一個具有很大挑戰(zhàn)性的課題(Scheme 1a). 最近, Arnold等[4]利用酶催化首次實現(xiàn)了外消旋叔碳中心碳氫鍵的分子內(nèi)立體匯聚式胺化反應, 但是底物應用范圍比較有限. 近年來, 南方科技大學化學系劉心元課題組致力于基于銅/手性抗衡離子或陰離子配體的單電子轉(zhuǎn)移催化體系的發(fā)展研究, 實現(xiàn)了一系列自由基參與的不對稱催化反應[5-6]. 在前期工作的基礎上[5-7], 該研究團隊認為利用自由基快速攫氫(HAA)可以形成前手性的三級碳自由基,后者再結(jié)合不對稱銅催化可以實現(xiàn)外消旋叔碳中心C(sp3)—H鍵的對映匯聚式官能團化. 近日, 利用上述策略, 該研究團隊以銅/手性磷酸(CPA)作為單電子轉(zhuǎn)移催化劑, 利用外消旋的酮類化合物與磺酰肼縮合, 通過中間體Int成功實現(xiàn)了三級碳氫鍵的立體匯聚式不對稱胺化反應, 構(gòu)建了一系列含有四取代手性碳中心的二氫吡唑衍生物(Scheme 1b)[8]. 圖式1 外消旋叔碳中心C(sp3)—H鍵的不對稱催化功能化 該反應的反應條件溫和, 展現(xiàn)了優(yōu)異的底物適用性(＞60個實例)和良好的官能團耐受性: 芳基酮、烷基酮以及多種官能團化的烷基支鏈底物都可以兼容, 并且可以應用于手性螺環(huán)骨架的構(gòu)建, 實現(xiàn)了一系列不同結(jié)構(gòu)([5,6]-和[5,7]-螺環(huán))及官能化(碳環(huán)、氧雜環(huán)、氮雜環(huán)和環(huán)己烯等)手性螺環(huán)化合物的高效合成(Scheme2a). 此外, 該反應也可以直接從酮類底物出發(fā), 利用兩步“一鍋法”的方式得到預期產(chǎn)物. 反應產(chǎn)物經(jīng)過多樣性轉(zhuǎn)化, 可以合成一系列含有四取代碳手性中心的多取代吡唑啉衍生物、手性1,3-二胺以及手性雙季碳環(huán)丙烷化合物, 顯示了該反應具有很好的應用潛力(Schemes 2b～2c). 圖式2 代表性產(chǎn)物及轉(zhuǎn)化應用 作者對反應機理進行了較為系統(tǒng)的實驗探究, 并在此基礎上提出了可能的反應歷程: 首先是Cu(I)/CPA協(xié)同活化氧化劑產(chǎn)生高活性的叔丁氧自由基和手性二價銅物種, 接著叔丁氧自由基攫取鍵能較弱的N—H鍵生成氮自由基, 經(jīng)分子內(nèi)不可逆的1,5-氫遷移得到前手性的三級碳中心自由基物種, 隨后結(jié)合了氮親核試劑的手性二價銅捕捉該烷基自由基物種形成了中間體Int, 最終實現(xiàn)了外消旋酮的三級碳氫鍵的對映匯聚式不對稱胺化反應. 其中, 一價銅/手性磷酸起到了自由基物種產(chǎn)生的引發(fā)劑和C—N鍵形成中的手性控制的雙重作用. 劉心元團隊利用一價銅/手性磷酸的協(xié)同催化體系, 巧妙地通過分子內(nèi)氫遷移的方式, 將外消旋酮中的三級碳氫鍵轉(zhuǎn)化為前手性的三級烷基自由基中間體, 后者在手性二價銅催化下以較慢的速度與氮親核試劑成鍵, 成功地實現(xiàn)了三級碳氫鍵的高對映選擇性立體匯聚式胺化反應. 這一研究成果豐富了銅/手性抗衡離子或陰離子配體的單電子轉(zhuǎn)移催化體系在自由基不對稱化學中的應用,也為發(fā)展新的不對稱催化模式實現(xiàn)外消旋叔碳中心C(sp3)—H鍵的立體匯聚式官能化反應提供了新的研究思路. 南方科技大學化學系劉心元教授課題組
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(9):3001-3003. DOI:10.6023/cjoc202000058,
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