近日，林國強/王竝團(tuán)隊以KHCO3為羧基來源通過Ag(I)-催化炔丙基伯胺的羧基環(huán)化實現(xiàn)了Z-5-亞烷基-1,3-噁唑烷-2-酮的綠色合成，該成果近期發(fā)表于Green Chem.（DOI：10.1039/C9GC01650C）。
噁唑烷酮不僅是Evans-型手性輔基的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段，而且也存在于許多生物活性化合物和藥物（如利奈唑胺）中。在5-亞烷基-2-噁唑烷酮中引入烯醇結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步進(jìn)行分子修飾獲得更多的衍生物。1987年，Mitsudo和Watanabe等人報道的5-亞烷基-2-噁唑烷酮的合成涉及金屬催化的炔丙胺與二氧化碳的羧化環(huán)化；李朝軍課題組開發(fā)了一種銅催化的基于A3-偶聯(lián)的四組分反應(yīng)；Yamada課題組利用銀催化劑將底物范圍擴(kuò)展到炔丙基伯胺。隨后，Ikariya和Fujita課題組報道了以Au(I)-NHC絡(luò)合物作為催化劑的方法。
最近，Bourissou課題組利用Pd SCS螯合物實現(xiàn)了多種炔丙胺的羧化循環(huán)，還發(fā)現(xiàn)超強堿和三乙醇胺影響該轉(zhuǎn)化，但范圍相當(dāng)有限。在超臨界CO2中也觀察到某些炔丙胺的自發(fā)環(huán)化，并且N-Boc炔丙胺也可以通過金催化進(jìn)行環(huán)化。Nevado課題組開發(fā)了一種鈀催化的串聯(lián)環(huán)化-交叉偶聯(lián)反應(yīng)能夠在亞烷基側(cè)鏈上引入其他取代基，但需要昂貴且特殊的催化劑、有機(jī)溶劑如甲苯或DMSO、專用設(shè)備或苛刻的條件。
此外，由于其親核性較低，只有少數(shù)適用于炔丙基伯胺。對于炔烴部分，分子內(nèi)烷基取代的三鍵仍然是一類受限的底物。迄今為止，尚未報道利用水或含水介質(zhì)作為溶劑的方法。因此，開發(fā)一種底物適用范圍廣、試劑和催化劑廉價，同時滿足綠色、可持續(xù)化學(xué)要求的合成方法仍然充滿挑戰(zhàn)。
復(fù)旦大學(xué)王竝課題組一直致力于炔丙胺化學(xué)的研究，偶然發(fā)現(xiàn)在常規(guī)有機(jī)溶劑（如甲苯和THF）中，用AgCO3（1.1 eq.）處理炔丙胺可以高收率得到5-亞烷基-2-噁唑烷酮2（Scheme 1），產(chǎn)物中的羧基源于AgCO3。由于AgCO3相對昂貴且對光敏感，近日，作者以KHCO3為羧基來源通過Ag(I)-催化炔丙基伯胺的羧基環(huán)化實現(xiàn)了Z-5-亞烷基-1,3-噁唑烷-2-酮的綠色合成，該成果近期發(fā)表于Green Chem.（DOI：10.1039/C9GC01650C）。 最初，作者期望通過用催化量的Ag(I)鹽和堿金屬碳酸鹽溶液實現(xiàn)銀的催化循環(huán)，其中Ag2CO3可以由AgNO3與Na2CO3制備。隨后，作者以1a的鹽酸鹽作為模型底物對其水溶性和便利性進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1），然而反應(yīng)基本沒有改善。作者推斷，與用氣體或Lewis酸性scCO2不同，水中的CO32-或AgNaCO3可能使胺親電性減弱，所以不能有效形成關(guān)鍵的氨基甲酸酯中間體。此外，氫鍵對于氨基甲酸酯中間體的形成也至關(guān)重要。因此，作者將注意力轉(zhuǎn)向堿性較弱的碳酸氫鹽。令人欣喜的是，當(dāng)用Ag(I)催化劑（10 mol%）和NaHCO3（10 eq.）于70 ℃下反應(yīng)時，可以72%的轉(zhuǎn)化率和86%的收率得到預(yù)期產(chǎn)物2a，通過與文獻(xiàn)報道的NMR對比確定其雙鍵為Z式。KHCO3將轉(zhuǎn)化率提高至89％，然而在相同條件下，利用酸性較強的NH4HCO3時反應(yīng)較差，但其他季銨碳酸氫鹽收率良好。通過在純化水中的添加試驗證明，將Ag2CO3的量進(jìn)一步降至1-2 mol%后不會影響收率和轉(zhuǎn)化率。對照實驗表明，Ag(I)是必需的，其他Ag(I)鹽結(jié)果類似但轉(zhuǎn)化率略降。當(dāng)反應(yīng)體系中存在大量的Cl-時，不會抑制反應(yīng)，并且反應(yīng)可以在自來水中進(jìn)行。在相同條件下，常見的Cu(I/II)鹽和Pd(0/II)是沒有活性的。在確定最佳的反應(yīng)條件后，作者探索了該反應(yīng)的底物適用范圍，并發(fā)現(xiàn)各種取代的底物均具有良好的反應(yīng)效果（Table 2）：γ-位（R3）含有芳基的底物通常比γ-位（R3）含有烷基的底物具有更高的收率和反應(yīng)速率；端炔也是合適的底物（80%），而TMS-封閉的炔烴在堿性條件下脫TMS得到與類似的端炔底物相同的產(chǎn)物；當(dāng)?shù)孜镏写嬖谟坞x羥基、鹵素、烯烴和環(huán)丙基時不會影響反應(yīng)，甚至羥基通過與氨基甲酸酯中間體的氫鍵結(jié)合可以加速反應(yīng)。炔基鄰位含有大位阻取代基如叔丁基的底物均可以優(yōu)異的收率進(jìn)行反應(yīng)（86~98%）。當(dāng)胺的α-位（R1或R2）空間位阻增加后會顯著抑制反應(yīng)，因此需要5 mol％的催化劑來確保良好的轉(zhuǎn)化（≥80%）；α,α-二取代的炔丙胺也可以良好的收率（≥88%）進(jìn)行環(huán)化，但轉(zhuǎn)化率降低（70~81%）；R1為噻吩基時，反應(yīng)可以順利進(jìn)行（75%）。最后，炔基端位R3為富電子芳基時，也可以轉(zhuǎn)化為預(yù)期產(chǎn)物（90%）。 該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理與其他金屬催化的羧化環(huán)化反應(yīng)類似：Ag(I)與炔基配位，氨基甲酸酯的氧原子從背面以5-exo-dig方式進(jìn)攻炔基（Fig. 1），該過程對于雙鍵幾何是立體特異性的，在中間體II中Ag原子與O原子處于反式。II與H2O發(fā)生質(zhì)子化形成產(chǎn)物2和AgOH，后者經(jīng)AgHCO3轉(zhuǎn)化為Ag2CO3。應(yīng)該注意的是，產(chǎn)生的1 eq. KOH副產(chǎn)物會消耗碳酸氫鹽，因此，需要過量的碳酸氫鹽作為緩沖劑，防止pH升高對C-Ag鍵的質(zhì)子化有影響。此外，作者推測氨基甲酸酯中間體（I）的形成可能由另一個HCO3-通過氫鍵輔助；另一方面，也不能排除底物與CO2反應(yīng)導(dǎo)致碳酸氫鹽熱分解生成氨基甲酸酯（I）的可能性。如上所述，I中O原子也可能以6-endo-dig方式進(jìn)攻炔基，這也會發(fā)生在Ag-或Pd-催化的環(huán)化反應(yīng)中。經(jīng)過對1b的反應(yīng)混合物純化后，作者分離出少量非極性副產(chǎn)物3b（~10%），經(jīng)光譜分析確定其結(jié)構(gòu)是α,β-不飽和酮，而非六元環(huán)狀氨基甲酸酯。該副反應(yīng)不能排除是通過底物和二氧化碳的反應(yīng)形成氨基甲酸酯，其中二氧化碳來自碳酸氫鹽的分解，并且其機(jī)理不明顯，因此需要進(jìn)一步研究。由于Ag(I)源對該反應(yīng)基本沒有影響，作者選擇使用易得的AgNO3（5 mol%）作為銀源。實驗結(jié)果表明，該反應(yīng)具有高度的溶劑依賴性（Table 3）。在純水中，該副反應(yīng)非常有限，并且以高收率得到2b。然而，將溶劑換為乙醇后，3b的收率顯著增加，并發(fā)現(xiàn)95%乙醇/水溶液是形成3b的最佳溶劑，而該條件下噁唑烷酮2b的收率很低。實驗證明，碳酸氫鹽是必不可少的，其他常見的無機(jī)或有機(jī)堿均不能得到3b；該反應(yīng)最佳溫度為70 ℃，催化劑負(fù)載量為5 mol％。此外，作者還測試了一些Cu(I/II)和Pd(II)鹽，發(fā)現(xiàn)其均無催化活性。隨后，作者考察了炔丙胺C-N鍵裂解的底物適用范圍（Table 4）：含有末端烷基取代基（或H）的底物可以中等收率（59~72%）得到3。然而，由于芳環(huán)的吸電子作用，與芳基共軛的炔烴底物僅得到產(chǎn)物2。此外，氨基α-位含有大位阻取代基會抑制該反應(yīng)，其空間位阻不利于在β-C上形成Ag-C鍵。 最后，作者闡明了該副反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理（Figure 2）：當(dāng)I中O原子以6-endo-dig方式進(jìn)攻炔基時形成中間體III，隨后發(fā)生質(zhì)子化產(chǎn)生化合物IV；環(huán)狀氨基甲酸酯進(jìn)行醇解形成V（path A）或開環(huán)形成異氰酸酯VI（path B）。用乙醇捕獲VI也得到V，再脫除氨基甲酸酯得到產(chǎn)物3。雖然異氰酸酯非?；顫娗覍λ舾?，但用堿處理環(huán)狀氨基甲酸酯也順利得到了異氰酸酯。總結(jié)：復(fù)旦大學(xué)林國強/王竝團(tuán)隊開發(fā)了一種環(huán)境友好的Z-5-亞烷基-2-噁唑烷酮的合成方法，該方法將廉價易得的KHCO3作為CO2替代物可以在無空氣條件下的純水中進(jìn)行，并且適用于各種取代的炔丙基伯胺。作者還研究了γ-烷基取代的底物的C-N裂解副反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)其具有溶劑效應(yīng)：在純水中，該副反應(yīng)可忽略不計；而在95%乙醇/水中，其為主要途徑。從機(jī)理上講，該副反應(yīng)涉及6-endo-dig環(huán)化和后續(xù)堿誘導(dǎo)的開環(huán)以及氨基甲酸酯的消除。
