眾所周知，未活化的C（sp3）-H鍵的功能化是有機(jī)化學(xué)中最重要的化學(xué)轉(zhuǎn)化之一，因為它具有極大的潛力來簡化合成序列并為多種有機(jī)分子添加功能。但是，由于C（sp3）-H鍵的高能使其對許多試劑和催化劑呈惰性，因此這種轉(zhuǎn)變?nèi)匀痪哂刑魬?zhàn)性。先前嘗試通過金屬介導(dǎo)或游離反應(yīng)轉(zhuǎn)化此類鍵的嘗試通常導(dǎo)致收率低或選擇性低，從而降低了這些方法的實際適用性。N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）是一種無金屬的N-羥基酰亞胺衍生物，它的衍生物，比如N，N'-二羥基鄰苯二甲酰亞胺（NDHPI），N-羥基糖精（NHS）和N,N’,N”-三羥基異氰尿酸（THICA）是眾所周知的有機(jī)自由基催化劑，可以轉(zhuǎn)化各種未活化的C（sp3）-H鍵變成相應(yīng)的C（sp3）-X，C（sp3）-C，C（sp3）-O，和C（sp3）-N鍵（方案1a）。此外，幾個手性NHPI衍生物已被報道在對映選擇性氧化自由基（方案1b）中。然而，在不存在或存在導(dǎo)向基團(tuán)的情況下，對于未活化的C（sp3）-H鍵的位點(diǎn)選擇性官能化的N-氧基型有機(jī)自由基催化劑/試劑的例子仍然很少。近日，京都大學(xué)的Keiji Maruoka團(tuán)隊通過新設(shè)計具有可預(yù)測的位點(diǎn)選擇性的碗狀N-羥基亞胺基衍生物，報告了未活化的C（sp3）-H鍵的位點(diǎn)選擇性胺化反應(yīng)。
方案1
首先，作者用1-環(huán)己基-4-乙苯(7a)與偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.10 mmol)在1，2-二氯乙烷(0.15M)中，在NHPI(5mol%)存在下，在80℃下反應(yīng)120h，幾乎定量地得到了8a和9a的混合物，比例為53：47(entry1)。用N-羥基-3,4-二苯基馬來酰亞胺（1），N-羥基-3,4-二（1-萘基）馬來酰亞胺（4）或N-羥基-3,4-二（ 2-苯基苯基）馬來酰亞胺（2）在其他相同條件下提供8a和9a的混合物的比例分別為53：47、48：52和51:49（entry 2-4）。相反，使用N-羥基-3,4-二（2-（4- 叔丁基）苯基苯基）馬來酰亞胺（5 a）和N-羥基-3,4-二（2-（4-苯基））苯基苯基）馬來酰亞胺（5 b）將位阻較少的C（sp3）-H鍵的位點(diǎn)選擇性分別提高到68:32和72:28（entry 5和6）。N-羥基-3,4-雙（2-（3,5- 二叔丁基）苯基苯基）馬來酰亞胺（3 a）觀察到最佳的催化性能，這導(dǎo)致了接近完美的位點(diǎn)選擇性（entry 7）。N羥基3,4-雙（2-（3,5-二苯基）苯基苯基）馬來酰亞胺（3 b）產(chǎn)生的位點(diǎn)選擇性（entry 8）略低于3 a。相反，空間受阻的NHPI衍生物6幾乎沒有位點(diǎn)選擇性（entry9）。溶劑的選擇對于反應(yīng)的成功也非常重要。1,1,2,2-四氯乙烷和四氯化碳等多鹵代溶劑具有出色的位點(diǎn)選擇性（8a：9a，100：0）。但是，其它溶劑，例如乙酸叔丁酯，乙腈，DMSO，氯苯和庚烷的效力較低（64:36至85:15），這意味著使用這些溶劑時聯(lián)苯部分可能發(fā)生構(gòu)象變化。
與之形成鮮明對比的是，在3 a存在下，含有空間相似環(huán)己基和異丙基取代基的1-環(huán)己基-4-異丙基苯底物7b與DEAD（0.10 mmol）在1,2-二氯乙烷（0.15M 5 mol％）在80℃下120小時，得到的混合物8b和9b的比率為90:10（entry 11）。為了獲得更高的位點(diǎn)選擇性，制備了更受空間阻礙的N-羥基酰亞胺衍生物3c，并用作7 b在1,1,2,2-四氯乙烷中反應(yīng)的催化劑。盡管反應(yīng)進(jìn)行緩慢，但得到的混合物為8b和9b的比例為95：5（entry 12）。最后，L-薄荷基N-羥基酰亞胺催化劑3 d表現(xiàn)出完美的位點(diǎn)選擇性（entry 13）。
確定最佳條件后，作者開始考察底物范圍，在催化劑3a存在下，乙基和3-戊基取代的苯10的反應(yīng)幾乎完全提供了所需的異構(gòu)體11。當(dāng)使用催化劑3c或3d時，在當(dāng)使用碗形催化劑3c或3d用于乙苯衍生物18、20和22的反應(yīng)時，甚至實現(xiàn)了對位置選擇性的更遠(yuǎn)程控制，這些催化劑在對位處具有不同的b，b-二取代烷基。使用過量底物(6.0當(dāng)量)進(jìn)行18和22的反應(yīng)分別提高了19和23的產(chǎn)率(條目18和26與條目17和25相比；也參見條目13與條目12)。底物24和26在乙苯對位含有b(叔烷基)乙基，在使用碗狀催化劑3d時表現(xiàn)出高的選擇性。值得注意的是，使用3 c時，甚至1-乙基-4-己基苯（28）也顯示出一定的位點(diǎn)選擇性。當(dāng)使用3 a或3 c時，1- 環(huán)己基-3-乙基苯（30）和1-環(huán)己基-4-甲基苯（32）表現(xiàn)出極好的至高位點(diǎn)選擇性。這種方法對于存在3 d的 1-苯基四氫萘（34）也很好。
方案2
如方案3所示，雌酮3-甲基醚（36）的成功位點(diǎn)選擇性官能化證明了這種方法的合成效用。
方案3
本方法也適用于兩種不同底物38和39的同時分子間位點(diǎn)選擇性胺化（方案4）。
DOI：10.1002/anie.202003982
