本文作者：杉杉
導讀
近日，美國北卡羅來納大學教堂山分校Simon John Meek團隊在德國應化雜志發(fā)表論文，通過亞磷酰胺銅配體作為催化劑，實現(xiàn)多種酮和烯丙基1,1-二硼酸酯試劑的（非）對映選擇性合成（高收率、高dr和高er），獲得具有相鄰的季碳立體中心的復雜高烯丙醇衍生物。此外，合成的烯基硼酸酯化合物可進一步修飾獲得各類具有價值的分子骨架。
正文
季碳立體中心和叔醇作為許多生物活性分子中常見的骨架，通過對映選擇性的制備（尤其是無環(huán)體系）作為有機合成中常見的反應過程。盡管如此，通過催化對映選擇性方案，構建新的C-C鍵從而同時引入上述兩個官能團的過程，仍具有重大的挑戰(zhàn)。為此，如果將適當取代的烯丙基親核試劑以（非）對映體選擇性加成至酮中，即可一步合成該類骨架。通過催化對映選擇性的方式合成含有鄰三級碳立體中心的烯丙基醇已被大量報道。相反，酮的反應性低和羰基取代基的大小更接近均等，從而阻礙了季碳立體中心的構建。然而，酮和烯丙基親核試劑經(jīng)對映選擇性加成獲得具有季碳立體中心的產(chǎn)物也已被報道。此外，Szabó課題組作為第一個報道了通過γ,γ-二取代的烯丙基硼酸與乙酰酮在手性聯(lián)萘基的二醇催化下，合成具有季碳立體中心的烯丙醇衍生物（Scheme 1A）。近期，也有文獻報道在銅催化下可實現(xiàn)二烯與苯乙酮的偶聯(lián)，獲得鄰季碳立體中心的產(chǎn)物（Scheme 1B）。但這些方法常常使用不穩(wěn)定的硼酸或存在烯丙基硼酸酯副產(chǎn)物等缺點。
為了解決上述的問題，作者開發(fā)一種通用的催化烯丙基親核試劑立體選擇性加成策略， 用于合成鄰位含有叔醇的季碳中心的產(chǎn)物（Scheme 1C），該方法集中在催化劑控制的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯（可用于醇和胺的對映選擇性合成）與酮的1,2-加成反應上。在這方面，作者設想了催化反應，首先是在原位生成的(L)-Cu-OMe與烯丙基二硼之間進行對映選擇性SE2’金屬遷移過程形成四元烯丙基銅中間體A，A經(jīng)快速的表面轉(zhuǎn)移，從而獲得空間較小并且能量更高的α-硼基-Cu物種B，緊接著再與酮反應獲得中間體C，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)和遷移獲得最穩(wěn)定的D，最后在甲醇中再生(L)-Cu-OMe，同時獲得目標產(chǎn)物。 首先，作者以苯乙酮4與烯丙基二硼化合物5作為模型底物，進行相關條件的篩選（Scheme 2）。當使用5.0 mol％CuOtBu作為催化劑，10 mol％H8-聯(lián)萘衍生的L1作為配體，在1.05當量MeOH的THF溶液-40℃下反應16h，獲得預期的目標產(chǎn)物6a，NMR收率為86％，dr為4:1，er為83:17。如果在3,3’位置上改用位阻更大芳基配體L2–L5時，產(chǎn)物6a的dr（4：1→7：1）和er（83：17→96.5:3.5）均進一步增加。當使用含有3,5-t-BuC6H3取代基的亞磷酰胺L6時，可將非對映選擇性進一步提高至10:1 dr。此外，將反應溫度冷卻至-60℃，從而獲得NMR產(chǎn)率>98％，dr為15:1，er為97:3 的產(chǎn)物6a。 在獲得上述最佳反應條件后，作者開始對底物酮進行了擴展（Scheme 3）。首先作者對多種芳基和雜芳基取代的酮進行了相關的驗證（Scheme 3A）。當帶有給電子基團（6b–6e）和吸電子基團（6f–6k）的芳基酮，包括間位（6l–6o）和鄰位（6p）取代基的芳基酮等，均可取得較好的結果。此外，芳基酮產(chǎn)物6q具有高收率和高選擇性，從而表明反應可耐受伯烷基氯化物。雜芳基和萘酮也是有效的底物（6r–6t），但未保護的吲哚無法獲得目標產(chǎn)物。盡管芳基酮的范圍不受電子效應和定位效應的影響，但空間位阻對于反應影響較大，如大多數(shù)鄰位取代基（如o-Me）或二芳基酮（如二苯甲酮）（如6u）不參與反應，僅獲得微量的產(chǎn)物。隨后，作者繼續(xù)將酮的底物擴展到了烯酮（7a–7b）、炔酮（7c）以及環(huán)狀（7d）和非環(huán)狀烷基酮（7e–7g）等（Scheme 3B）。在N-Boc酰胺和甲硅烷基醚存在的條件下，均可獲得良好收率和立體選擇性的7d–7f。同時，可將催化方案擴展至對稱的二烷基酮，如丙酮（er為95:5）和環(huán)己酮（er 為97:3），獲得產(chǎn)物7h–7i。而與手性酮的反應同樣也以高水平的非對映選擇性進行，如在標準催化條件下添加(S)-Hajos-Parrish到反應中可獲得單一非對映異構體（dr>50:1）的7j，同時對烯酮的化學選擇性高于脂族酮。 隨后，作者也對烯丙基二硼試劑底物的范圍在進行了相關的擴展（Scheme 4）?？赏ㄟ^E-和Z-烯丙基二硼試劑選擇性地形成相應構型的產(chǎn)物8a（dr為 47:1，er 為91:9）和8b（dr為32:1，er為96.5:3.5）。此外，可以構建多種季碳立體中心，如環(huán)丙基（8c）、N-雜芳基（8d）、甲硅烷基醚（8e）、芐基（8f）等，并且收率>71％，dr>7:1和er>95.5:4.5。同時對稱的γ,γ-二取代的烯丙基二硼酸酯也可形成含季碳中心的手性叔醇，如二甲基（8g）、環(huán)己烷（8h）和環(huán)丁烷（8i）取代基的叔醇形成，產(chǎn)率>75％，er為88:12→97.5:2.5。 Scheme 4. Variation of Allyl 1,1-Diboronate Scope. 產(chǎn)物的相對和絕對構型的立體化學，作者也通過晶體的培養(yǎng)獲得1q的單晶，并通過X-射線衍射確定了產(chǎn)物的最終構型（Scheme 5）。如所預期一致，羥基和正丁基取代基處于反式，對應的酮取代基位于假平伏鍵上。 隨后，作者繼續(xù)對產(chǎn)物進行了相關的后期修飾，以便獲得更具價值的化合物（Scheme 6）。首先，將6f和6g經(jīng)NaBO3?4H2O處理導致C-B氧化獲得相應的半縮醛（9），如果將其用三氟乙酸和三乙基硅烷對9進行脫羥基反應，獲得82％產(chǎn)率的四氫呋喃化合物10，如果用PCC氧化經(jīng)兩步反應獲得51％產(chǎn)率的內(nèi)酯11。此外，獲得的產(chǎn)物很適合Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應（Scheme 6B），如與芳基6c和烷基酮7f衍生的烯基硼產(chǎn)物，均可經(jīng)過Pd催化發(fā)生偶聯(lián)反應，獲得N-雜芳烴的產(chǎn)物12（收率55％）和13（收率84％）。同時，可通過兩步反應制備脂族醛（Scheme 6C），先將6n中的羥基用 TMSOTf和2,6-二甲基吡啶進行保護，然后用NaBO3?4H2O進行C-B鍵氧化，即可獲得β-季碳醛14（收率61％）。 Scheme 6. Synthetic Utility of Alkenyl Boronate Products. 總結 美國北卡羅來納大學教堂山分校Meek Simon John團隊報道一種實用、高效的銅催化體系，可實現(xiàn)酮和烯丙基1,1-二硼酸酯試劑的（非）對映選擇性反應（高收率、高dr和高er），獲得具有相鄰季碳立體中心的復雜的高烯丙醇衍生物。該反應具有廣泛的底物范圍，可耐受各種芳基、雜芳基、烯基、炔基和烷基酮以及各類烯丙基二硼試劑等。此外，合成的烯基硼酸酯產(chǎn)物可進一步修飾，獲得多種更具價值的分子骨架。
來源：化學空間
