（雜）芳胺和N-芳基化雜環(huán)化合物在生物活性分子、功能材料等領(lǐng)域有著極大的應(yīng)用空間，比如以市售的5-氨基吲哚化合物作原料，可以通過C-N偶聯(lián)的方式得到很多種功能分子。基于這類化合物在實(shí)際應(yīng)用上的巨大潛在價(jià)值，化學(xué)家們一直在致力于發(fā)展更加方便高效的C-N鍵構(gòu)建方法。說起C-N鍵的構(gòu)建，這一問題在有機(jī)化學(xué)的研究當(dāng)中可謂是經(jīng)久不衰。在化學(xué)家們的不懈努力之下，一系列的方法被發(fā)展出來用以解決這一問題。從SNAr反應(yīng)，到金屬催化C-N偶聯(lián)，比如Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)和Ullmann反應(yīng)（Figure 1A），方法越來越多種多樣。
現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)當(dāng)中最為常用的構(gòu)建方法是使用廉價(jià)、穩(wěn)定的氯代雜環(huán)類化合物在Pd的催化下進(jìn)行C-N鍵偶聯(lián)，但這往往會(huì)伴隨著另一個(gè)問題，就是貴金屬催化劑的回收問題，處理不當(dāng)?shù)脑捦鶗?huì)帶來極大的損失?；瘜W(xué)家們一直致力于尋找更加廉價(jià)且高效的催化劑來替代昂貴的Pd金屬，這其中，應(yīng)用Cu和Ni作為催化劑進(jìn)行C-N鍵偶聯(lián)已經(jīng)被證實(shí)是切實(shí)可行的策略。但到目前為止，在這一領(lǐng)域還存在著一個(gè)很大的問題，那就是這種C-N鍵構(gòu)建的反應(yīng)往往需要在非常高的溫度下進(jìn)行，因此使反應(yīng)在一個(gè)更加溫和的條件下進(jìn)行，也是一個(gè)亟待解決的問題。已經(jīng)有報(bào)道使用光催化或電催化策略輔助實(shí)現(xiàn)室溫下的Ni催化C-N偶聯(lián)，但這些反應(yīng)對(duì)雜環(huán)類底物并不適用。近日，加拿大達(dá)爾豪斯大學(xué)的Mark Stradiotto課題組在ACS Catalysis上報(bào)道了他們針對(duì)Ni催化C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)問題上的相關(guān)配體優(yōu)化工作進(jìn)展（DOI: 10.1021/acscatal.9b03715）。
（來源：ACS Catalysis）
該課題組使用了他們之前報(bào)道過的PAd2-DalPhos這一配體作為優(yōu)化模板，將P上所連的PCg基團(tuán)替換為其他缺電子的π-受體基團(tuán)來對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。基于以上策略，他們得到了兩種全新的配體：L1（Phen-DalPhos）及L2（Figure 2A）。這兩種配體的前期測(cè)試結(jié)果如Figure 2B所示，L1配體在胺化和酰胺化反應(yīng)當(dāng)中表現(xiàn)出了極高的反應(yīng)活性。
（來源：ACS Catalysis）
隨后，他們選用5-氨基吲哚和2-氯喹啉作為標(biāo)準(zhǔn)底物，檢測(cè)該配體在催化這種雜環(huán)底物的C-N偶聯(lián)時(shí)的具體表現(xiàn)（Figure 2C）。通過一系列的實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)了該反應(yīng)能夠在室溫下發(fā)生，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在使用C1催化劑（由L1和NiCl2制得）和C4催化劑（由PAd2-DalPhos和NiCl2制得）時(shí)，反應(yīng)對(duì)5-氨基吲哚的兩不同氨基位點(diǎn)表現(xiàn)出了極高的區(qū)域選擇性。當(dāng)使用C1時(shí)，1a為主要產(chǎn)物，而換用C4時(shí)則2a為主要產(chǎn)物。
在這之后，作者進(jìn)行了一系列的底物適用性檢測(cè)反應(yīng)，用以探究L1配體的適用性（Figure 3）。作者使用C1催化劑測(cè)試了一系列雜環(huán)氯代物和雜環(huán)胺類底物的偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)絕大多數(shù)都可以在室溫下以高收率進(jìn)行，同時(shí)C1催化劑也可以在室溫下高效催化氯代物與氨水的反應(yīng)，展示了這種配體的高活性以及普適性。
（來源：ACS Catalysis）
最后，作者以標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)作為模板，對(duì)這一配體輔助Ni催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)做了克級(jí)制備實(shí)驗(yàn)（Figure 4）。通過探究，他們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用該類配體的Ni催化劑可以在室溫下以高收率催化C-N鍵偶聯(lián)；同時(shí)在換用不同的催化劑（C1或C4）時(shí)，反應(yīng)還展示出了非常高的選擇性。而且在克級(jí)制備的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，可以在不影響收率的前提下降低催化劑負(fù)載量至0.25 mol%，展示了該催化劑在工業(yè)上的應(yīng)用前景。
（來源：ACS Catalysis）
小結(jié)：Mark Stradiotto課題組報(bào)道了一種新穎的配體結(jié)構(gòu)，應(yīng)用該配體進(jìn)行的Ni催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)可以在室溫下高效進(jìn)行。同時(shí)在在克級(jí)制備實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，應(yīng)用該配體可以極大減少催化劑的負(fù)載量，使得該反應(yīng)具有在工業(yè)上大規(guī)模使用的前景。
