今天和大家分享一篇發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上的文章，題目是“Homochiral Covalent Organic Framework for Catalytic Asymmetric Synthesis of a Drug Intermediate”。通訊作者是來(lái)自山東師范大學(xué)的董育斌教授。主要研究方向?yàn)槌肿咏M裝化學(xué)和金屬有機(jī)化學(xué)。
ADP受體阻滯劑氯吡格雷是世界上最暢銷(xiāo)的抗血小板和抗血栓藥物之一。(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈((S)- CIK)是合成(S)-氯吡格雷的關(guān)鍵中間體，本文介紹了用同質(zhì)共價(jià)框架催化劑在非均相條件下通過(guò) Strecker反應(yīng)直接合成(S)-CIK的簡(jiǎn)便方法。此外，上述方法很容易在固定床連續(xù)流模型反應(yīng)器上擴(kuò)展到克級(jí)水平。該策略的潛在實(shí)用性在于可以以綠色便捷的方式制備更多其他類(lèi)型的手性藥物和藥物中間體。 01 背景介紹 手性藥物對(duì)人體健康很重要。例如，著名的沙利度胺悲劇使科學(xué)家充分認(rèn)識(shí)到手性藥物的對(duì)映體組成至關(guān)重要，因?yàn)槠渖飳W(xué)目標(biāo)通常是手性的。與消旋體拆分和手性誘導(dǎo)相比，不對(duì)稱(chēng)催化被認(rèn)為是最有效的方法。氯吡格雷是重要的抗血小板和抗血栓藥物。它的（S）-異構(gòu)體被廣泛用于減少中風(fēng)，血栓和嚴(yán)重心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。（S）-氯吡格雷硫酸鹽現(xiàn)已在110個(gè)國(guó)家/地區(qū)銷(xiāo)售，并已成為全球最暢銷(xiāo)的藥物之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，（R）-異構(gòu)體不具有抗血栓形成功能，而是會(huì)引起動(dòng)蕩。 報(bào)道的合成（S）-氯吡格雷的最有效方法之一是通過(guò)（S）-2-（2-氯苯基）-2-（6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶5（4H）-基）-乙腈（（S）-CIK）中間體進(jìn)行，可通過(guò)隨后的堿水解和成鹽步驟輕易轉(zhuǎn)化為（S）-氯吡格雷。 圖1.1 2012年，Noor-ul H. Khan課題組報(bào)道的合成（S）-氯吡格雷硫酸鹽的方法 然而，現(xiàn)有的（S）-CIK合成方法通常存在以下缺點(diǎn)：例如，可以92％的收率得到對(duì)映體，其對(duì)映體比率為78:22，但反應(yīng)是在?20°C下用手性分子氫醌催化劑和NaF助劑在16h內(nèi)進(jìn)行的。 圖1.2 合成氯吡格雷中間體 在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)中，合成方法的創(chuàng)新改變了科學(xué)家對(duì)分子設(shè)計(jì)和構(gòu)建的思考方式，使人們能夠進(jìn)入更廣闊的化學(xué)空間以及擁有未來(lái)研究藥物所需的基本生物學(xué)活性的分子。為了使制藥業(yè)繼續(xù)產(chǎn)生可滿足全球衛(wèi)生需求的突破性療法，迫切需要能夠繼續(xù)推動(dòng)新藥發(fā)現(xiàn)的合成轉(zhuǎn)化發(fā)明。為此，對(duì)合成方法創(chuàng)新，進(jìn)一步擴(kuò)大合成化學(xué)和生物分子的聯(lián)系以及開(kāi)發(fā)新技術(shù)以加快方法發(fā)現(xiàn)的研究至關(guān)重要。因此，特別是對(duì)于制藥業(yè)而言，逐步經(jīng)濟(jì)和環(huán)境友好的（S）-CIK合成方法學(xué)的發(fā)展勢(shì)在必行。 自Yaghi于2005年開(kāi)展開(kāi)創(chuàng)性工作以來(lái)，由于共價(jià)有機(jī)框架（COF）的潛在用途廣泛，因此受到越來(lái)越多的關(guān)注。 圖1.3 2005年，Yaghi課題組報(bào)道的共價(jià)有機(jī)骨架 例如，最近的一些報(bào)道表明，基于同手性共價(jià)有機(jī)骨架（HCCOF）的催化劑可以以非均相方式很好地促進(jìn)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)轉(zhuǎn)化。 圖1.4 2020年，董育斌課題組報(bào)道的通過(guò)直接合成（a），PSM（b）和手性引入（c）方法合成HCCOF的示意圖 02 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 圖2.1 (R)-CuTAPBN-COF的合成、晶體結(jié)構(gòu)及(S)-CIK的催化合成示意圖 為了通過(guò)簡(jiǎn)便的單步操作滿足（S）-CIK合成的多方面要求，設(shè)計(jì)并準(zhǔn)備了5,10,15,20-四（4-氨基苯基）卟啉-Cu（II）（Cu-TAPP）和6,6'- 二氯2,2'-二乙氧基-1,1'-聯(lián)萘-4,4'-二醛（（R）-BINOL-DA）衍生的HCCOF，具有路易斯酸（LA），手性模板（CT）和光熱轉(zhuǎn)化（PTC）物種（圖1；有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn)支持信息）。在可見(jiàn)光照射下，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Strecker反應(yīng)獲得的（R）-CuTAPBN-COF對(duì)（S）-CIK合成顯示出優(yōu)異的催化活性和對(duì)映選擇性（圖2.1） 使用掃描電子顯微鏡（SEM）可視化合成后的（R）-CuTAPBN-COF，并觀察到其顆粒形態(tài)（圖S1a）。 熱重分析（TGA）表明，直到溫度超過(guò)250°C，（R）-CuTAPBN-COF仍保持完整（圖2.2）。 圖2.2 （R）-CuTAPBN-COF的熱重分析圖 圖2.3（a）（R）-CuTAPBN-COF的模擬和測(cè)量PXRD圖。其晶體結(jié)構(gòu)的俯視圖和側(cè)視圖顯示為插圖。（b）（R）-CuTAPBN-COF的HR-TEM圖像，其中以紅色正方形標(biāo)記的區(qū)域具有更高的分辨率。 差異圖表明，通過(guò)Pawley精修獲得的PXRD很好地再現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ剑▓D2.3a）。結(jié)構(gòu)建模表明，Cu-TAPP通過(guò)（R）-BINOL連接在一起，形成一個(gè)二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在晶體平面中呈菱形延伸。對(duì)TEM圖像的仔細(xì)分析表明（R）-CuTAPBN-COF具有網(wǎng)格結(jié)構(gòu)（圖2.3b），這與其結(jié)構(gòu)模型分析非常吻合。 （R）-CuTAPBN-COF的主要優(yōu)勢(shì)是在HCCOF平臺(tái)上合理集成了苯甲酸(Cu(II))、手性模板((R)-BINOL)和光熱轉(zhuǎn)換(Cu- TAPP)物質(zhì)，因此對(duì)其在可見(jiàn)光-光輻射下催化(S)-CIK通過(guò)Strecker反應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)合成寄予厚望。 圖2.4反應(yīng)條件的篩選 （R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的收率和對(duì)映體過(guò)量（ee）以及一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)列于表1（entry 1-12）。催化反應(yīng)在各種條件下進(jìn)行， 包括不同的溶劑（entry 1-3）和有或沒(méi)有可見(jiàn)光照射和加熱的催化劑（entry 4-12）。最終得到最佳反應(yīng)條件即用（R）-CuTAPBN-COF（10 mg，2.1 mol％Cu當(dāng)量）在CH3CN中于可見(jiàn)光（λ= 420 nm）照射3 h（entry 1）。 值得注意的是，即使在自然陽(yáng)光照射下（反應(yīng)溶液溫度約為47℃），該反應(yīng)仍可有效地進(jìn)行，并且在3小時(shí)內(nèi)以70％的收率和92％的ee獲得了（S）-CIK（entry 13）。這為基于HCCOF的太陽(yáng)能吸熱不對(duì)稱(chēng)催化的未來(lái)發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 通過(guò)初步的分子建模研究，探索了（R）-CuTAPBN-COF的精細(xì)手性限制。計(jì)算結(jié)果表明，最初形成的亞胺中間體在HCCOF孔中受到多個(gè)C-H··X（X = F和O）H鍵的約束，并且只有亞胺，構(gòu)象趨于（S）-CIK，可以形成能量有利的主客體系統(tǒng)，該系統(tǒng)允許CN-隨后沿亞胺的碳鎓離子的親核加成沿能量和空間位阻降低的途徑，從而生成具有高光學(xué)純度的（S）-CIK。 圖2.5 亞胺與IM1 @ HCCOF中的（R）-BINOL之間的H鍵相互作用 相反，當(dāng)用（S）-CuTAPBN-COF進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在相同條件下，相應(yīng)地以97％的產(chǎn)率和93％ee的產(chǎn)率獲得（R）-CIK。這表明我們可以通過(guò)微調(diào)HCCOF手性來(lái)有意識(shí)地控制產(chǎn)品的對(duì)映選擇性，從而有目的地獲得對(duì)映純產(chǎn)品。值得注意的是，本文的催化中心和手性控制不是在相同的分子上，類(lèi)似于在酶口袋中發(fā)生的反應(yīng)。 （R）-CuTAPBN-COF催化的Strecker反應(yīng)的普遍性通過(guò)利用各種底物得到支持（圖S8和S9）。除那些大尺寸的底物外，不同的醛和仲胺可提供優(yōu)異至優(yōu)異的收率和出色的ee值，這意味著本文的Strecker反應(yīng)是內(nèi)部表面催化過(guò)程。 圖2.6 底物適用范圍探索 03 實(shí)驗(yàn)結(jié)論 圖3.1 （R）-CuTAPBN-COF的浸出試驗(yàn)和可重復(fù)使用的檢查.a，反應(yīng)時(shí)間檢查（黑線）和浸出試驗(yàn)（紅線）.1.5小時(shí)后從反應(yīng)溶液中濾出固體催化劑，然后將濾液轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的小瓶，在五個(gè)催化循環(huán)后，在相同條件下進(jìn)行反應(yīng)，再進(jìn)行1.0 h b的CuTAPBN-COF的PXRD圖譜。每次運(yùn)行后，可通過(guò)離心輕松回收固體催化劑，用乙醇和二氯甲烷洗滌，然后在90°C下真空干燥，以在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行下一次催化運(yùn)行。c，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)Strecker反應(yīng)的（S）-CIK合成的催化循環(huán)。通過(guò)HP-5柱上的GC測(cè)定產(chǎn)率，并使用Chiralcel OD-H柱（90:10 =正己烷：異丙醇，0.8mL min-1，247nm）通過(guò)HPLC測(cè)定對(duì)映體過(guò)量。d，在給定條件下對(duì)（R）-CuTAPBN-COF催化的（S）-CIK合成的再循環(huán)測(cè)試的條形圖 熱浸試驗(yàn)驗(yàn)證了（R）-CuTAPBN-COF是非典型的非均相催化劑（圖3.1）。因此，它可以重復(fù)使用，并且在五次催化運(yùn)行后，其催化收率高達(dá)95％（ee為91％），而不會(huì)損失其結(jié)構(gòu)完整性和結(jié)晶度（圖3.2）。受到（R）-CuTAPBN-COF催化（S）-CIK合成的可行性的鼓舞，作者為其克級(jí)制備設(shè)計(jì)了模型連續(xù)流動(dòng)裝置。這將克服與實(shí)際藥物中批量操作和藥物中間體生產(chǎn)相關(guān)的問(wèn)題。 總而言之，基于HCCOF的多功能集成的概念將使這種對(duì)映選擇性合成可以更廣泛地應(yīng)用于綠色和簡(jiǎn)便的手性藥物發(fā)現(xiàn)和制備的其他各種底物。 文獻(xiàn)整理：Xu Shiqi 原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04722
