芳基醚和烷基芳基醚是天然產(chǎn)物、醫(yī)藥和農(nóng)用化學(xué)品中常見的骨架結(jié)構(gòu)（Figure 1）。傳統(tǒng)的方法實(shí)現(xiàn)芳基醚的形成往往需要較高的反應(yīng)溫度（>160 ℃）和化學(xué)計(jì)量的銅，這限制了此類反應(yīng)的發(fā)展。雖然利用鈀催化也可以實(shí)現(xiàn)芳基醚和烷基芳基醚的合成，但是鈀催化劑通常會(huì)出現(xiàn)TON值較低和適用范圍窄的問題，有許多局限性，并仍具有很大的挑戰(zhàn)性。此外，由于利用還原消除形成C-O鍵比形成其它C-X鍵要慢，所以這個(gè)過程對(duì)催化劑的壽命有一定的要求。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2000年，氮氧輔助配體的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了在溫和條件下利用芳基鹵化物與酚及其它親核試劑的偶聯(lián)范圍，揭示了烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)的巨大潛力。從那以后，研究人員在銅催化的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)中開發(fā)出了中性的雙齒配體（例如鄰菲羅啉、聯(lián)吡啶、二胺類化合物、雙吡啶亞胺類化合物），以及陰離子的雙齒配體（如1,3-二羰基化合物、α-氨基酸、8-羥基喹啉和雙草酰胺類化合物）。雖然烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)是較早報(bào)道的銅催化偶聯(lián)反應(yīng)之一，但它與大多數(shù)銅催化偶聯(lián)反應(yīng)一樣，形成芳基醚的TON值卻很低。例如，利用中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所馬大為報(bào)道的配體，通過芳基溴化物合成聯(lián)芳醚的偶聯(lián)反應(yīng)，其最高TON值也小于100。但是由于使用銅催化劑要比使用鈀催化劑的成本低，所以利用高劑量銅催化劑的反應(yīng)體系還是能夠被接受的。
在銅催化偶聯(lián)反應(yīng)中，氮氧配體的發(fā)展滯后于類似的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中膦配體的發(fā)展，特別是能夠使銅催化劑發(fā)揮出像鈀催化劑同樣效果的配體壽命都很短。鑒于此，美國加州大學(xué)伯克利分校的John F. Hartwig課題組開發(fā)了一類以草酰肼為基本骨架的配體，通過分子中的N-氨基吡咯和N-氨基吲哚來延長銅催化劑的壽命從而促進(jìn)芳香醚中C-O鍵的偶聯(lián)，并且TON值可以高達(dá)8000（Scheme 1）。利用此類配體可以有效促進(jìn)芳基鹵化物與酚或醇的偶聯(lián)，反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性，包括腈、鹵化物、醚、酮、胺、酯、酰胺、苯乙烯、醇和硼酸酯等基團(tuán)都可以兼容于反應(yīng)中。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202015654）上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最初，作者以芳基溴化物1k（0.5 mmol）與對(duì)甲基苯酚（1.5 equiv）作為模板底物，在CuBr催化下對(duì)一系列配體進(jìn)行優(yōu)化。經(jīng)過一系列配體的篩選（L1-L16），發(fā)現(xiàn)配體L1為最佳配體，可以以較高的產(chǎn)率得到的聯(lián)芳醚2k（Table 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在確立了最優(yōu)條件后，作者對(duì)芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。通過改變反應(yīng)底物中芳基上不同的取代基來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，烷基、烯基、芳基、甲氧基、胺基、氰基、二甲胺基以及酯基等都可以很好地兼容此類反應(yīng)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者又對(duì)雜芳基溴化物和取代苯酚的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，多種取代的溴吡啶（4a-4d）或取代的溴喹啉（4e-4f）都可以與酚類化合物反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化并且產(chǎn)率較好。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
除此之外，作者利用相對(duì)低活性的芳基氯化物以及氯吡啶等作為起始原料對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了探索，均能以較好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，并具有較好的官能團(tuán)兼容性（Table 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者又利用此反應(yīng)體系對(duì)芳基溴化物與醇類的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行嘗試（Table 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，L1配體在醇類的偶聯(lián)反應(yīng)中也具有較大的應(yīng)用空間，其中對(duì)氰基溴苯與芐醇或正丁醇反應(yīng)的產(chǎn)率均達(dá)到了99%以上（8e，8g）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者又對(duì)配體L1和早前由馬大為課題組報(bào)道的L24這兩種配體在反應(yīng)速率方面進(jìn)行了比較和評(píng)估，結(jié)果證明L1配體相對(duì)于L24配體具有較大的優(yōu)勢(shì)（Figure 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：
美國加州大學(xué)伯克利分校John F. Hartwig課題組報(bào)道了銅催化草酰肼配體促進(jìn)的C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多種芳基醚類化合物的合成。在此報(bào)道中作者發(fā)現(xiàn)了一類以草酰肼為骨架的新型配體，并且通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類配體在實(shí)現(xiàn)C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)中的優(yōu)勢(shì)。雖然此類配體可以極大地促進(jìn)C-O鍵偶聯(lián)反應(yīng)，但是其活化催化劑的機(jī)理卻尚不明確，所以探究其作用的詳細(xì)的機(jī)理將成為今后研究的重點(diǎn)。
