Ni/Cu協(xié)同催化醛亞胺酯的不對(duì)稱炔丙基烷基化反應(yīng)
本文作者：Summer 過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)廣泛用于藥物以及農(nóng)藥化合物的合成中，因而該反應(yīng)成為化學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)。其中，關(guān)于過(guò)渡金屬催化炔丙基碳酸酯與末端炔丙醇衍生物或內(nèi)部炔烴類似物的區(qū)域選擇性炔丙基化反應(yīng)已經(jīng)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展（Scheme 1A）。Mitsudo課題組報(bào)道了Ru催化硫醇和炔丙基碳酸酯的S-炔丙基化反應(yīng)生成一系列炔丙基硫化物及其衍生物[1]。此外，鈀可催化炔丙基碳酸酯發(fā)生消旋化的親核取代反應(yīng)，生成炔丙基化產(chǎn)物、丙二烯產(chǎn)物以及1,3-二烯產(chǎn)物[2]。最近，Murakami課題組報(bào)道了Ni催化炔丙基碳酸酯與苯酚反應(yīng)，生成2-芳氧基-1,3-二烯[3]?？偟膩?lái)說(shuō)，內(nèi)部炔烴與炔丙基碳酸酯的不對(duì)稱炔丙基烷基化反應(yīng)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)（Scheme 1B）。在上述研究背景的基礎(chǔ)上，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌課題組報(bào)道了Ni/Cu協(xié)同催化炔丙基碳酸酯和醛亞胺酯的不對(duì)稱炔丙基烷基化反應(yīng)，能以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性得到一系列含α-季碳炔丙基氨基酯。相關(guān)研究成果發(fā)表于 “Cooperative Ni/Cu-Catalyzed Asymmetric Propargylic Alkylation of Aldimine Esters” Peng, L.; He, Z.; Xu, X.; Guo, C.* Angew. Chem. Int. Ed.2020, Early View. DOI: 10.1002/anie.202005019 Scheme 1 背景研究 論文作者介紹 郭昌教授 教育與科研經(jīng)歷 2018.03-至今，特任教授，博士生導(dǎo)師，合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心 2017.02-2018.02，特任研究員，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心 2013.08-2017.01，博士后，德國(guó)明斯特大學(xué) 2007.09-2013.06，博士，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 2003.08-2007.06，學(xué)士，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 研究方向 研究工作主要集中在不對(duì)稱合成方向，以新型不對(duì)稱催化研究為基礎(chǔ)，發(fā)展惰性化學(xué)鍵的直接手性官能團(tuán)化反應(yīng)，建立手性催化模型，提高反應(yīng)活性與選擇性，并將這些方法學(xué)用于天然產(chǎn)物的合成，發(fā)展高效、原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好的現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)。 論文概要 以炔丙基碳酸酯1a和醛亞胺酯2a為模板底物，作者對(duì)催化劑、堿、溶劑等反應(yīng)條件反復(fù)篩選，確定最優(yōu)反應(yīng)條件：5 mol% Ni(COD)2 和6 mol% (R)-4b為Ni催化劑，5 mol% Cu(MeCN)4BF4 和6 mol% (R,S,Sp)-5c為Cu催化劑，15 mol% Cs2CO3為堿，DCM為溶劑，在25℃條件下反應(yīng)24小時(shí)，能以80%的收率和>99%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3a。 在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)炔丙基碳酸酯的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 1）。各種吸電子或給電子芳基取代的炔丙基碳酸酯能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以中等至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)α-季碳炔丙基氨基酯。同時(shí)，活性較低的脂族族炔丙基碳酸酯也能與醛亞胺酯反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。 Table 1 炔丙基碳酸酯的底物擴(kuò)展 緊接著，作者考察了醛亞胺酯的底物范圍（Table 2）。各種取代的醛亞胺酯均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件，能以良好至優(yōu)秀的收率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)α-季碳炔丙基氨基酯，且不同取代的酯對(duì)反應(yīng)的影響不大。 Table 2 醛亞胺酯的底物范圍 為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了擴(kuò)大化反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Scheme 2）。將催化劑用量降至2 mol%，擴(kuò)大化反應(yīng)也能正常進(jìn)行。3aa的炔基部分可被還原為飽和手性胺酯6。同時(shí)，3aa在AgOAc的MeCN溶液中可發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成手性亞胺7。 Scheme 2 衍生反應(yīng) 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者推測(cè)可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 1）：首先，Ni催化炔丙基碳酸酯1發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成親電的烯基基鎳配合物I。同時(shí)，Cu催化醛亞胺酯2生成親核的金屬化甲亞胺葉立德II。中間體II和中間體I依次發(fā)生親核加成反應(yīng)和酸水解反應(yīng)生成炔丙基化產(chǎn)物3。 Figure 1 反應(yīng)機(jī)理 論文總結(jié)評(píng)價(jià) 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌課題組報(bào)道了Ni/Cu協(xié)同催化炔丙基碳酸酯和醛亞胺酯的不對(duì)稱炔丙基烷基化反應(yīng)。在溫和的反應(yīng)條件下，各種取代的炔丙基碳酸酯和醛亞胺酯均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件，能以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性得到一系列含α-季碳炔丙基氨基酯。 參考文獻(xiàn) [1] Kondo, T.; Kanda, Y.; Baba, A.; Fukuda, K.; Nakamura, A.; Wada, K.; Morisaki, Y.; Mitsudo, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12960-12961. DOI: 10.1021/ja027750o [2] (a) Locascio, T. M.; Tunge, J. A. Chem. Eur. J.. 2016, 22, 18140-18146. DOI: 10.1002/chem.201603481 (b) Kalek, M.; Stawinski, J. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1741-1755. DOI: 10.1002/adsc.201100119 [3] Ishida, N.; Hori, Y.; Okumura, S.; Murakami, M. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 84-88. DOI: 10.1021/jacs.8b11159
