近年來，基于Pd(0)/Pd(II)、Pd(II)/Pd(IV)、Pd(II)/Pd(0)和Pd(II)/Pd(II)催化的碳-碳和碳-雜成鍵C-H活化的發(fā)展取得了重大進(jìn)展，但每個(gè)催化循環(huán)都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。PhI(OAc)2是對(duì)C(sp2)-H和C(sp3)-H活化均有效的氧化劑，因其能夠?qū)d(II)氧化為Pd(IV)且廉價(jià)易得從而受到了特別關(guān)注。1990年，van Koten課題組利用叔丁基過氧化氫（TBHP）實(shí)現(xiàn)環(huán)鈀N,N-二甲基芐胺絡(luò)合物的氧化（Scheme 1A），并提出一種不穩(wěn)定的Pd(IV)氧代中間體可以通過Pd-C鍵插入氧原子來生成氧化產(chǎn)物。1998年，Canty課題組分離并表征了由PhSeSePh氧化Pd(II)形成的穩(wěn)定Pd(IV)絡(luò)合物（Scheme 1B），其在高溫下分解產(chǎn)生含碳-硒鍵的產(chǎn)物和乙烷，以及源于BzOOBz的類似Pd(IV)中間體進(jìn)一步分解產(chǎn)生相應(yīng)的氧化產(chǎn)物。前期，美國Scripps研究所余金權(quán)課題組報(bào)道了手性噁唑啉導(dǎo)向的不對(duì)稱β-C(sp3)-H酰氧基化（Scheme 1C），并提出AcOOtBu通過氧化加成形成Pd(IV)中間體后，經(jīng)還原消除得到酰氧基化產(chǎn)物。
羥基脂肪酸作為一類重要的脂質(zhì)廣泛應(yīng)用于膳食補(bǔ)充劑和藥物中，羥基和羧酸官能團(tuán)之間的距離對(duì)生物活性具有顯著影響。因此，需要開發(fā)選擇性氧化母體脂肪酸的合成方法。近日，余金權(quán)課題組開發(fā)了一種β-氨基酸（MPAA）配體輔助下游離羧酸的β-C(sp3)-H酰氧基化方法（Scheme 1D），該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c01214）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者使用TBHP作為氧化劑考察了各種配體的反應(yīng)活性，發(fā)現(xiàn)β-氨基酸配體可以促進(jìn)β-內(nèi)酯化；隨后，作者進(jìn)一步調(diào)整配體和反應(yīng)條件使Pd(IV)中間體的還原消除偏向于酰氧基化途徑（Scheme 1D）。接下來，作者選擇了2-甲基丁酸1a作為模型底物進(jìn)行配體設(shè)計(jì)和反應(yīng)開發(fā)（Table 1）。在不存在配體時(shí)，未檢測(cè)到預(yù)期的酰氧基化產(chǎn)物。在游離脂肪酸的β-氨基酸配體活化的芳基化和內(nèi)酯化指導(dǎo)下，作者研究了一系列在過氧化物存在下穩(wěn)定的市售β-氨基酸配體（L4-L8），其中配體L8將收率提高到44%。隨后，作者對(duì)β-氨基酸配體的骨架進(jìn)行進(jìn)一步修飾（L9-L11），但收率未提高。為了考察剛性構(gòu)象和咬入角對(duì)配體反應(yīng)性的影響，作者制備了一系列基于環(huán)烷烴的順式-雙齒β-氨基酸配體（L12-L14），并發(fā)現(xiàn)配體L12效果最佳。此外，較低的催化負(fù)載量導(dǎo)致較低的收率。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在γ-氨基酸配體（L15）存在下，未發(fā)生反應(yīng)，表明六元螯合對(duì)反應(yīng)性很重要。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在確定最佳配體和反應(yīng)條件后，作者考察了脂肪族羧酸的適用范圍（Table 2）。與β-內(nèi)酯化相比，該方法具有更廣泛的適用范圍并可以耐受含α-H的脂肪族羧酸。2-甲基脂肪酸、反應(yīng)性較低的丙酸、含α-季碳中心的脂肪族羧酸均可以良好的收率進(jìn)行β-C(sp3)-H酰氧基化。含六環(huán)、五環(huán)、四環(huán)和三環(huán)的脂肪族羧酸均具有很好的耐受性。在這些酸中，還可以耐受潛在的反應(yīng)性官能團(tuán)，如羰基和叔丁氧羰基（Boc）以及苯基、苯甲?；˙z）保護(hù)的羥基、酯、氯、氟和三氟甲基等。與其他β-C(sp3)-H官能團(tuán)化相比，該方法在含兩個(gè)α-甲基的情況下具有單選擇性。此外，在某些情況下，轉(zhuǎn)化率低導(dǎo)致低收率，可以檢測(cè)到底物殘留，而在反應(yīng)過程中未觀察到諸如β-內(nèi)酯和β-羥基酸副產(chǎn)物。另外，作者還考察了酸酐的適用范圍，除乙酸酐外，該方法也可以兼容其他脂肪族酸酐（包括丙酸酐、異丁酸和新戊酸酐），但效率較低。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了證明該方法的實(shí)用性，作者利用底物1d進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)（3.0 mmol），得到中間體β-乙酰氧基化羧酸（收率55%）后，再脫除保護(hù)基得到游離β-羥基酸（收率95%，Scheme 2）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，該方法還可以實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)化制備各種內(nèi)酯（Table 3）：通過改變堿并去除Ac2O，可以得到環(huán)大小不同的內(nèi)酯化產(chǎn)物，例如γ-內(nèi)酯、δ-內(nèi)酯和ε-內(nèi)酯。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于文獻(xiàn)報(bào)道和內(nèi)酯化反應(yīng)結(jié)果，作者提出了可能的Pd(II)/Pd(IV)催化轉(zhuǎn)化過程（Scheme 3）。首先，Pd(OAc)2與MPAA配體配位產(chǎn)生活性LPd(II)(OAc)。酸性底物1與Pd配位后，平衡離子Na+和MPAA配體均加速β-C(sp3)-H鍵環(huán)鈀化形成int-I。隨后，int-I與TBHP氧化加成產(chǎn)生int-II。在沒有Ac2O存在下，int-II選擇性還原消除產(chǎn)生β-內(nèi)酯化產(chǎn)物。而在Ac2O存在下，int-II進(jìn)行配體交換產(chǎn)生int-III。最后，int-III經(jīng)過還原消除生成β-酰氧基化產(chǎn)物2并再生LPd(II)(OAc)，但不能排除SN2型反應(yīng)產(chǎn)生最終產(chǎn)物。同樣，對(duì)于內(nèi)酯化反應(yīng)，作者提出了兩種可能途徑：1）側(cè)鏈的羧酸部分通過配體交換可以取代Pd(IV)上的OH或OtBu，再經(jīng)還原消除得到內(nèi)酯化產(chǎn)物；2）二酸中的另一個(gè)羧酸鹽也可能通過SN2型反應(yīng)進(jìn)攻int-II的C-Pd(IV)鍵產(chǎn)生內(nèi)酯化產(chǎn)物。珍珠通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)排除了由相應(yīng)的β-內(nèi)酯形成酰氧基化產(chǎn)物的可能性：2t的β-內(nèi)酯類似物在標(biāo)準(zhǔn)條件下，未得到酰氧基化產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
結(jié)語：
余金權(quán)課題組開發(fā)了一種Pd(II)催化下羧酸的分子內(nèi)/分子間C(sp3)-H酰氧基化方法，其成功的關(guān)鍵在于基于環(huán)戊烷的MPAA配體的設(shè)計(jì)。該反應(yīng)以廉價(jià)的TBHP作為氧化劑，操作簡便且可放大，可以耐受多種α-甲基脂肪族羧酸，并且當(dāng)?shù)孜锖鄠€(gè)α-甲基時(shí)表現(xiàn)出單選擇性。此外，作者還首次開發(fā)了對(duì)游離羧酸進(jìn)行C(sp3)-H γ-、δ-和ε-內(nèi)酯化的有效方法。
