在手性Br?nsted酸催化劑發(fā)展過(guò)程中，手性磷酸催化體系得到了極大的發(fā)展。雖然酒石酸和扁桃酸這些簡(jiǎn)單羧酸廣泛存在于自然界中，但是將這些手性羧酸應(yīng)用于不對(duì)稱催化反應(yīng)的研究卻報(bào)道較少，這主要是由于這些簡(jiǎn)單羧酸酸性較弱，不能有效活化底物。事實(shí)上，正如Maruoka課題組所報(bào)道的那樣，手性羧酸參與的不對(duì)稱反應(yīng)往往需要增加手性羧酸催化劑的酸性。近期，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)的Daniel Seidel課題組報(bào)道了一種新型的共軛堿穩(wěn)定的手性羧酸催化劑，該催化劑通過(guò)陰離子對(duì)結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)許多不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。通過(guò)計(jì)算作者發(fā)現(xiàn)，催化劑的陰離子部分可以形成一種碗型構(gòu)象，易于與底物的陽(yáng)離子部分結(jié)合。這些前期設(shè)計(jì)主要集中于1,2-二胺骨架，但這種骨架相對(duì)難以合成。最近，該課題組采用1,2-手性氨基醇骨架替代1,2-二胺骨架設(shè)計(jì)出了第二代手性羧酸催化劑，不僅易于合成，而且催化活性和選擇性均有提高（Figure 1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c07212）。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
呋喃并苯并二氫吡喃或吡喃并苯并二氫吡喃結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中廣泛存在，如parvinaphthol C、medicarpin和 siccanin結(jié)構(gòu)中均有這些片段（Scheme 1，上）。雖然有許多方法可以實(shí)現(xiàn)沒(méi)有4位氧原子的苯并二氫吡喃化合物的合成，但是直接催化不對(duì)稱合成具有4位氧原子的苯并二氫吡喃化合物的報(bào)道卻很少。雖然Br?nsted酸和Lewis酸可以高收率、高非對(duì)映選擇性地催化合成呋喃并苯并二氫吡喃或吡喃并苯并二氫吡喃化合物，但是實(shí)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程的手性控制過(guò)程直到最近才被List課題組所報(bào)道（Scheme 1，下）。然而，List課題組的亞胺二磷酸（IDP）催化體系底物范圍僅限于共軛的烯烴，因此，實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單烯烴底物的[4+2]不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)任重而道遠(yuǎn)。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在本研究中，首先作者采用水楊醛二甲基縮醛1a與高高烯丙基醇2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。通過(guò)對(duì)催化劑、溫度等反應(yīng)條件的篩選，作者確定了該反應(yīng)的最優(yōu)條件為：4e為手性羧酸催化劑、甲苯為溶劑、5 ?分子篩為添加劑，底物在室溫下反應(yīng)5 min，最終可以96%的收率與96%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。將反應(yīng)溫度降至0 ℃，反應(yīng)30 min后產(chǎn)物3a的收率可達(dá)89%，ee值高達(dá)99%。盡管4e是底物2a的最佳催化劑，但作者發(fā)現(xiàn)4b的底物適用范圍更為廣泛。此外，值得一提的是，這類催化劑易于制備且性質(zhì)穩(wěn)定。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來(lái)，作者對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2，上）。具有高高烯丙醇、高烯丙醇、芐醇片段的烯烴均能有效參與反應(yīng)，反應(yīng)對(duì)于縮醛底物中的各類取代官能團(tuán)也能很好地兼容。重要的是，在這些反應(yīng)中，均得到反式的非對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)采用不同構(gòu)型的烯烴時(shí)，反應(yīng)也會(huì)得到不同構(gòu)型的非對(duì)映異構(gòu)體，這可能是經(jīng)過(guò)了Prins反應(yīng)類似的過(guò)程，使得反應(yīng)具有良好的立體專一性（Scheme 2，左下）。利用這個(gè)性質(zhì)，作者隨后也實(shí)現(xiàn)了這個(gè)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程與非對(duì)映異構(gòu)體的發(fā)散性合成（Scheme 2，右下）。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的效率，作者對(duì)反應(yīng)的濃度及催化劑用量進(jìn)行了進(jìn)一步篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)濃度增加10倍時(shí)，催化劑用量?jī)H需0.5 mol%。
最后，作者對(duì)這一系列催化劑進(jìn)行了酸度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)：1）通過(guò)共軛堿穩(wěn)定的羧酸酸性大大增加；2）催化劑中酰胺的NH并不是影響酸性的主要基團(tuán)；3）催化劑的酸性與催化反應(yīng)活性并不是完全成正相關(guān)；4）催化劑的順式異構(gòu)體更加穩(wěn)定。
小結(jié)：Daniel Seidel課題組通過(guò)發(fā)展新型羧酸催化劑，實(shí)現(xiàn)了縮醛參與的[4+2]不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)，高效合成了一系列呋喃并苯并二氫吡喃或吡喃并苯并二氫吡喃化合物。新型共軛堿穩(wěn)定的羧酸催化劑是實(shí)現(xiàn)這個(gè)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。
