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本文作者：杉杉

酮類官能團在有機化學(xué)中具有獨特的反應(yīng)性，可參與多種反應(yīng)。同時，對于酮的催化合成方法也在不斷地發(fā)展。近日，南京大學(xué)謝勁課題組在自然通訊（Nature Communications）雜志上發(fā)表論文，報道了通過光氧化還原、鎳催化和正膦基自由基的協(xié)同作用實現(xiàn)芳基酸和芳基/烷基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)。該方法可從廉價易得的底物開始，可直接合成具有高度官能化的酮衍生物，無需制備活化的羰基中間體或有機金屬化合物，同時也作為常規(guī)Weinreb酮合成的補充。此外，使用合適的光催化劑、配體量和溶劑可以匹配上任何簡單催化循環(huán)所需的反應(yīng)速率。

酮類化合物在有機化學(xué)中具有重要的作用，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、染料、香料等中。同時，也參與各類有機反應(yīng)，如Mannich反應(yīng)、Wittig 反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、Passerini反應(yīng)、Baeyer–Villiger氧化反應(yīng)等。長期以來，開發(fā)一種從可從簡單易得的底物直接合成酮類化合物的實用途徑一直備受關(guān)注。羧酸和有機鹵化物商業(yè)來源很豐富，并且結(jié)構(gòu)多樣且穩(wěn)定性，常用于各類有機反應(yīng)中（Fig. 1a）。由羧酸和有機鹵化物合成酮時，常需要制備必要的中間體，如酰胺、醛或格氏試劑等（若使用醛，則必須進行再氧化）。此外，以催化的方法來生產(chǎn)酮類化合物時，往往通過過渡金屬催化，實現(xiàn)活化的羰基（如?；?、酸酐）與有機金屬試劑之間的碳-碳偶聯(lián)（Fig. 1b）。然而，由羧酸活化的羰基通常多達三步制備，再與有機金屬化合物（有機鹵化物的金屬化）反應(yīng)，從而導(dǎo)致較差的官能團相容性以及存在冗長的保護/脫保護過程。

近年來，鎳催化親電偶聯(lián)反應(yīng)已引起了關(guān)注。在化學(xué)計量還原劑存在的條件下，可實現(xiàn)兩種不同的親電試劑的碳-碳偶聯(lián)。作者假設(shè)，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，羧酸可直接作為潛在的親電試劑（C-末端），而不是親核試劑（O-末端）。若實現(xiàn)此類偶聯(lián)，則可直接簡化羧酸和有機鹵化物合成酮的過程。最近，謝勁課題組還報道了一種優(yōu)雅的光氧化還原促進了羧酸脫氧的過程，從而產(chǎn)生了?；杂苫?。據(jù)文獻報道，通過光氧化還原和鎳催化的組合，可實現(xiàn)羧酸與芳基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)，而光氧化還原產(chǎn)生的?；杂苫难趸映蛇^程，對抑制C-O鍵形成至關(guān)重要（Fig. 1c）。此外，Gong課題組也報道了通過將羧酸原位轉(zhuǎn)化為酸酐以抑制C-O偶聯(lián)。然而，由于C-O鍵的強解離能（106 kcal mol^-1），在氧化加成步驟中使用游離羧酸作為?；杂苫绑w仍是一個挑戰(zhàn)。

由此，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理（Fig. 2）。首先，光氧化還原產(chǎn)生的三苯基膦自由基陽離子（I）與羧酸根陰離子重組形成正膦基自由基中間體（II）。由于正膦基自由基與氧之間的強親和力，導(dǎo)致中間體II易發(fā)生β-斷裂，形成關(guān)鍵的親核酰基自由基。隨后，?；杂苫c芳基-NiII中間體（III）進行氧化加成，形成Ni^III配合物（IV）。最后，Ni^III中間體（IV）經(jīng)還原消除，即可生成所需的親電偶聯(lián)產(chǎn)物R-CO-Ar。同時，形成的NiI經(jīng)SET從而獲得IrII，并完成催化循環(huán)。此外，該親電偶聯(lián)反應(yīng)中仍存在一些挑戰(zhàn)：（1）有效控制C-O鍵斷裂和鎳中心自由基的加成；（2）減弱化學(xué)計量的三苯基膦對鎳催化單元的干擾；（3）使用適當?shù)呐潴w和溶劑來顯著抑制C-O鍵的形成。

隨后，作者以4-甲基苯甲酸（1）與5-溴-2-（三氟甲基）吡啶（2）作為模型底物進行了反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當使用2 mol%的[Ir{dF(CF₃)ppy}₂{dtbbpy}]PF₆, 3mol%的NiBr₂?dme，5 mol%的4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶配體（L1），1.5當量的Ph₃P，可在DMF-CH₃CN的混合溶劑中室溫反應(yīng)，獲得82％收率的偶聯(lián)產(chǎn)物（3），而C-O偶聯(lián)產(chǎn)物3a’的收率為16%。再對其它條件的篩選時，如配體、溶劑等，均未提高收率。同時，作者發(fā)現(xiàn)配體使用量對于3與3a’的比例影響很大，而使用混合的堿和混合溶劑可改善羧酸的去質(zhì)子化過程以加速?；杂苫纳?，并且使用一定量的配體將促進?；杂苫趸映傻椒蓟?/span>(II)物質(zhì)中，而增加或減少用量均不利于反應(yīng)進行。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者開始對羧酸底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。反應(yīng)結(jié)果表明，苯甲酸中的苯基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得62-83％收率的產(chǎn)物3-21。同時，一些具有活性的官能團也能夠很好的耐受，如溴（6），羰基（13-16），烯烴（18），炔烴（19）和乙縮醛（21）等，這些官能團中有一些很難通過常規(guī)的Weinreb酮合成方法獲得。此外，雜芳基羧酸也取得令人滿意結(jié)果，獲得具有價值的二雜芳基酮衍生物22-26。然而，使用脂肪族羧酸時，只獲得少量的所需產(chǎn)物，同時也發(fā)生脫羧性C-C偶聯(lián)和C-O偶聯(lián)反應(yīng)。

隨后，作者對芳基/烷基溴化物的底物范圍進行了擴展（Fig. 5）。反應(yīng)結(jié)果表明，一些市售的芳基溴化物均可以良好的收率獲得所需產(chǎn)物27-46。同時，該反應(yīng)同樣具有出色的官能團耐受性，如-COOR（28、33、44、45），-CN（29、34），末端不飽和化學(xué)鍵（43、44）和雜芳烴（38-43、46）。一些含氟和氟代烷基的二芳基酮（30-32、36、37、39-42）也非常容易獲得。此外，烷基鹵化物也可實現(xiàn)親電偶聯(lián)反應(yīng)，從而以高收率（高達92％）獲得官能化的酮產(chǎn)物47-49。而使用芐基氯時，獲得46％收率的49，但形成大量的副產(chǎn)物酯（可能由于親核取代形成）。通過克級實驗，同樣獲得82%收率的產(chǎn)物29。

為了進一步證明該反應(yīng)的實用性，作者對一些生物活性的分子進行了相關(guān)的后期修飾（Fig. 6）。非諾貝特（Fenofibrate）是一種用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平和血液粘度的藥物，可通過該反應(yīng)一步制備獲得65％收率的50。此外，一些復(fù)雜的溴代分子，也可通過上述方法合成相應(yīng)的產(chǎn)物50-55。同時，該策略可以允許在早期引入官能團，避免后期引入所帶來的各種弊端，如對收率、合成步驟、官能團的保護與脫保護等的不利影響。

緊接著，作者也進行了相關(guān)的對照試驗（Fig. 7）。當Ar-Ni(II)中間體（56）與1.5當量Ph3P在DMF/MeCN混合溶劑中反應(yīng)時，通過³¹P NMR分析未觀察到配體交換。而在光氧化還原條件下，4-甲基苯甲酸與Ar-Ni(II)中間體（56）在標準條件下反應(yīng)時，獲得所需的C-C偶聯(lián)產(chǎn)物（35），收率為42％，進一步證明了機理的正確性。

南京大學(xué)謝勁課題組報道了通過光氧化還原、鎳催化和正膦基自由基的協(xié)同作用實現(xiàn)芳基酸和芳基/烷基溴化物的親電偶聯(lián)反應(yīng)，獲得多種具有高度官能團化的酮衍生物。該反應(yīng)具有底物廉價易得、官能團耐受性高（作為常規(guī)Weinreb酮合成的補充）、操作簡單（體現(xiàn)了原子和步驟的經(jīng)濟性）等優(yōu)點。此外， C-O鍵的斷裂和隨后的快速?；杂苫趸映伤俾?，可控制選擇性C-C鍵形成。