1,4-Ni遷移實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程C(sp2)-H鍵與CO2的羧基化反應(yīng)
本文作者：ChemBoy 導(dǎo)讀 最近，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所的Ruben Martin課題組成功利用第一例[1,4]-Ni遷移過程，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程芳烴C(sp2)-H鍵與CO2的羧基化反應(yīng)。該反應(yīng)作為第一例催化[1,4]-Ni遷移反應(yīng)，為鎳催化還原性交叉偶聯(lián)反應(yīng)的領(lǐng)域開辟了一條新的路徑。同時(shí)，也為遠(yuǎn)程C(sp2)-H鍵上引入親電體提供一個(gè)新的平臺(tái)。該研究工作發(fā)表在JACS上： “Remote sp2 C?H Carboxylation via Catalytic 1,4-Ni Migration with CO2” Marino Borjesson, Daniel Janssen-Muller, Basudev Sahoo, Yaya Duan, Xueqiang Wang, and Ruben Martin* J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 16234. DOI: 10.1021/jacs.0c08810 前言 近年來，已報(bào)道多種關(guān)于芳基（擬）鹵化物與CO2的催化還原性羧基化合成苯甲酸反應(yīng)的設(shè)計(jì)與發(fā)展，其中苯甲酸作為生物活性分子中的重要部分。盡管該領(lǐng)域已經(jīng)到達(dá)了較高的水平，但是在CO2插入前需要對(duì)目標(biāo)C(sp2)反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化（Scheme 1, path a）[1]。毫無疑問，尋求一種催化的C(sp2)-H鍵直接羧基化的方法（Scheme 1, path b）[2]，除了在概念和實(shí)用性方面，對(duì)化學(xué)開發(fā)都是有價(jià)值的努力。 受Fujiwara報(bào)道的化學(xué)計(jì)量Pd配合物這一開創(chuàng)性工作的啟發(fā)[3]，出現(xiàn)了一些重要的催化酸性C(sp2)-H鍵[4]或?qū)蚧鶎?dǎo)向的C(sp2)-H鍵直接羧基化反應(yīng)方法的報(bào)道(Scheme 1, bottom)[5]。然而，對(duì)于非酸性C(sp2)-H鍵的直接羧基化，在沒有導(dǎo)向基團(tuán)存在的情況下，會(huì)出現(xiàn)位置選擇性問題，并且需要使用貴金屬或化學(xué)計(jì)量的有機(jī)金屬試劑（Scheme 1, bottom left）[6]。這些結(jié)果讓有機(jī)化學(xué)家們意識(shí)到，無需貴金屬或有機(jī)金屬試劑進(jìn)行的催化C(sp2)-H羧基化策略可能會(huì)為C(sp2)-H鍵官能團(tuán)化與羧基化提供新的基礎(chǔ)知識(shí)。受此啟發(fā)，作者設(shè)想是否可通過基于位置選擇性的[1,4]-Ni遷移[7]的串聯(lián)過程實(shí)現(xiàn)CO2插入遠(yuǎn)程C(sp2)-H鍵的反應(yīng)（Scheme 2）。作者在開始研究之前，這種策略能否成功未知，因?yàn)橛幸韵聝牲c(diǎn)原因：（1）目前，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中未出現(xiàn)催化的[1,4]-Ni遷移過程的報(bào)道；（2）在反應(yīng)中由于C(sp3)-Br鍵與炔基活潑反應(yīng)位點(diǎn)的存在，會(huì)遇到位置選擇性的問題[8]。如果該設(shè)想能夠成功，這將成為還原性交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域的重大突破，可實(shí)現(xiàn)其他方法不能實(shí)現(xiàn)的C(sp2)-H鍵功能化的反應(yīng)，從而作為一種新型反應(yīng)模式。 反應(yīng)條件優(yōu)化 首先，作者以化合物1a作為模板底物、以CO2為羧基源對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選（Table 1）。不出所料，當(dāng)使用以前報(bào)道的芳基鹵化物與CO2的還原性羧基化反應(yīng)條件時(shí)[9]，僅觀察到微量的目標(biāo)產(chǎn)物2a，主要是生成了CO2與炔基反應(yīng)的副產(chǎn)物2a’。在對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化后，發(fā)現(xiàn)NiBr2.diglyme、L5與Mn89Cr11的組合使用是反應(yīng)成功的關(guān)鍵，能以77%的產(chǎn)率與優(yōu)秀的位置選擇性（2a:2a’=94:6）生成目標(biāo)產(chǎn)物2a(Table 1, entry 1)。隨后，作者對(duì)配體核心骨架2,2-聯(lián)吡啶的電性或位阻進(jìn)行調(diào)整，發(fā)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)活性有不可忽視的影響（Table 1, entries 2-5）；顯著地，使用其他類金屬還原劑替代Mn89Cr11時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率與選擇性均明顯降低（Table1, entries 6-8）；盡管有人認(rèn)為Cr原子的存在可能決定了反應(yīng)的位置選擇性，而entry 7與entry 8證明結(jié)果卻相反，目前作者對(duì)Cr的作用也無法解釋。接著作者發(fā)現(xiàn)使用Ni(cod)2作為催化劑或DMSO替換DMF作為溶劑時(shí)（entry 9 and entry 10），均無法達(dá)到理想的結(jié)果。然而，當(dāng)使用對(duì)空氣與濕氣穩(wěn)定的NiBr2(L5)2作為催化劑時(shí)，能以優(yōu)秀的產(chǎn)率與位置選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物，作者以此為最優(yōu)反應(yīng)條件（Table 1, entry 11）。 底物拓展 在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行探索（Table 2）。作者發(fā)現(xiàn)，底物結(jié)構(gòu)中含有硫醚(2d)、甲氧芳烴(2b)、三氟甲基衍生物(2c and 2i)或雜環(huán)（2o）時(shí)，反應(yīng)均能完美地進(jìn)行。甚至芳基鹵化物（2g, 2h and 2r）或有機(jī)硼化物（2e）也能兼容。值得注意的是，炔烴部分無論是大位阻芳基（2m）或脂肪烷基取代（2j-l）底物也能以優(yōu)秀的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。無論是炔烴骨架上的位阻因素還是惰性二級(jí)烷基溴化物（2p and 2q）均能以較高的產(chǎn)率生成目標(biāo)C(sp2)-H鍵羧基化產(chǎn)物。有趣的是，芳環(huán)上存在不同取代基時(shí)也不能阻止[1,4]-Ni遷移過程的發(fā)生，盡管反應(yīng)的產(chǎn)率比較低（2r and 2s）；此外，通過Si原子鏈接烷基溴化物尤其重要，也能獲得目標(biāo)羧酸產(chǎn)物（2t-w），所得羧酸產(chǎn)物可通過后期的C-Si鍵斷裂生成非稠環(huán)類化合物（Scheme 4, bottom）。 化合物2a-w的成功合成，作者認(rèn)為簡(jiǎn)單烯基鹵化物作為底物時(shí)應(yīng)該也能發(fā)生類似的[1,4]-Ni遷移的遠(yuǎn)程C(sp2)-H鍵羧基化反應(yīng)。如Scheme 3所示，作者將反應(yīng)溶劑由DMF改為DMA后，其他條件不變，發(fā)現(xiàn)無論是烷基取代還是芳基取代的烯基溴化物均能發(fā)生目標(biāo)C(sp2)-H鍵直接羧基化生成目標(biāo)產(chǎn)物4a（E/Z=2.4/1）與4b(E/Z=3.3/1), 盡管底物3a與3b均為E/Z異構(gòu)體混合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，底物與催化Ni(0)物種發(fā)生氧化加成形成的Ni(II)物種在發(fā)生[1,4]-Ni遷移步驟之前會(huì)發(fā)生E/Z異構(gòu)化，過程中可能存在卡賓類中間體[10]。 衍生化研究 此外，作者為了證明[1,4]-Ni遷移技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)羧基化產(chǎn)物進(jìn)行了一系列的衍生化應(yīng)用（Scheme 4）。羧酸2a或2b在兩種不同的反應(yīng)條件下能夠合成異色滿酮或苯酞類復(fù)雜分子，羧酸2a在TFA( 10mol%)、NBS存在條件下發(fā)生溴內(nèi)酯化以83%的產(chǎn)率生成苯酞類化合物5，而在H2SO4作用條件下能以88%的產(chǎn)率生成苯酞類化合物6；相似地，2a在PdCl(MeCN)2催化作用下能以88%的產(chǎn)率獲得異色滿酮類化合物7，同時(shí)2b在H2SO4存在條件下能以62%的產(chǎn)率獲得異色滿酮類似物8(dr 4.2:1)。重要的是，存在Si原子的羧酸2w 在TMSCHN2、H2O2作用下能夠發(fā)生C-Si鍵斷裂以43%的產(chǎn)率獲得多羥基羧酸酯類化合物9，進(jìn)一步證實(shí)了該羧基化反應(yīng)方法的實(shí)用性。
