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登上Science！一種在DMF中非催化的羧酸可逆脫羧/羧基化反應

導讀

許多有機轉(zhuǎn)化依賴羧基的脫羧過程，而作為其可逆過程，羧基化反應的發(fā)生通常與脫羧過程在條件上有巨大差異。近日，加拿大阿爾伯塔大學的Rylan J. Lundgren教授發(fā)現(xiàn)，在DMF溶劑中，羧酸能夠發(fā)生脫羧并與同位素標記的¹³CO₂發(fā)生羧基交換，以高收率和高同位素豐度得到¹³C標記的羧酸。機理研究揭示反應中包含了碳負離子中間體。在此基礎上，作者使用了多種親電試劑捕獲該中間體，通過脫羧過程實現(xiàn)了碳碳鍵的生成。相關(guān)成果發(fā)表在Science（DOI: 10.1126/science.abb4129）上。

脫羧反應是生物過程與有機轉(zhuǎn)化中的基礎反應，發(fā)酵、呼吸及多種次級代謝產(chǎn)物的生物合成中都包含了脫羧（Fig. 1A）。其中，脫羧酶能夠穩(wěn)定脫羧中的碳負離子中間體并加速CO₂逸出。而在有機轉(zhuǎn)化中，不含穩(wěn)定碳負離子基團的羧酸的脫羧是熱力學過程。因此，未活化羧酸的脫羧需要高溫、氧化劑或?qū)︳然M行預活化（Fig. 1B）。羧基化是脫羧的微觀逆反應，但在生化過程中促進CO₂固定過程的酶與促進脫羧過程的酶具有不同作用。而有機轉(zhuǎn)化中，羧基化通常需要使用強親核性的有機金屬試劑。羧酸的脫羧/羧基化反應長久以來被人們忽視，在為數(shù)不多的實例中，反應具有高度的底物依賴性，且需要極高溫度。最近，加拿大阿爾伯塔大學的Rylan J. Lundgren教授發(fā)現(xiàn)，在大氣壓力下¹³CO₂存在下，羧酸能夠在DMF中發(fā)生羧基交換反應生成同位素標記的羧酸，通過機理研究，作者發(fā)現(xiàn)反應經(jīng)歷了碳負離子過程，相關(guān)成果發(fā)表在Science上。

首先，作者嘗試了對氰基苯乙酸鹽1的反應（Fig. 1C），于20 ^oC下，在0.1 M的DMF溶液中，1與6當量的¹³CO₂反應能夠以定量的收率及83%的同位素豐度回收同位素標記的1。加入弱酸甲醇并未得到脫羧質(zhì)子化產(chǎn)物，證明碳負離子被溶解在DMF中的¹³CO₂捕獲是有利的。作者隨后對該反應的條件進行了進一步優(yōu)化（Fig. 1D）。羧酸根的抗衡陽離子對反應具有重要影響，羧基即使在高溫下也無法發(fā)生脫羧，Li鹽、Na鹽會導致反應速度變慢，而Cs鹽可以加快反應速率，加入二價金屬時無反應發(fā)生。極性溶劑對反應也是必要的，反應在DMSO、DMF以及DMA中可以順利發(fā)生而以DCE、THF或水作溶劑時，僅能回收反應原料。加入相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6可以顯著提升反應效率。

(圖片來源：Science)

作者隨后對反應進行了底物擴展（Fig. 2）。結(jié)果表明，該羧基交換反應具有優(yōu)秀的官能團耐受性和底物適用性，包括多種合成砌塊、藥物實體和氨基酸衍生物均可順利發(fā)生轉(zhuǎn)化得到一系列具有重要意義的同位素標記的羧酸化合物，當以50當量的¹³CO₂作為同位素試劑，產(chǎn)物均能得到大于95%的同位素豐度。值得一提的是，該反應可用于制備標記的非甾體抗炎藥（ADMEs），而以往合成此類化合物需要利用過渡金屬催化，引入標記的氰基后水解或以¹³CO作為同位素試劑。當?shù)孜餅楹o電子基團的芳香乙酸時，反應通常需要較高溫度（100-130 ^oC）且需要加入18-冠-6促進反應進行。實用的有機合成子，包括丙二酸單酯（32-35）、酮酸（36）、β-磺酰基羧酸（37，38）等結(jié)構(gòu)均可發(fā)生反應。此外，更重要的是，該反應可用于制備包括羧酸衍生物在內(nèi)的一系列藥物及其中間體，藥物分子中的酯基或酰胺可以通過羧基的轉(zhuǎn)化（唑吡坦53，普洛芬55）或報道的方法方便得到。與推測的碳負離子歷程相符，光學純的萘普生46反應后產(chǎn)物發(fā)生了消旋。雖然簡單羧酸無法發(fā)生該轉(zhuǎn)化，但其依然可以通過β-磺酰基羧酸的羧基交換/脫磺?；磻虮釂熙サ聂然粨Q/脫羧過程得到。甘氨酸衍生物61的制備為合成其他標記的氨基酸提供了良好的合成起點。

(圖片來源：Science)

作者隨后對反應機理進行了研究（Fig 3）。首先，反應歷程可能包含了碳負離子中間體，該中間體可能產(chǎn)生自直接脫羧或烯醇負離子。反應所需的溫度僅與底物穩(wěn)定碳負離子的能力有關(guān)而與其氧化電勢無關(guān)。加入自由基清除劑并不影響反應效率，因此排除了自由基歷程。底物中的碳負離子發(fā)生羧基交換而未被其他親電試劑淬滅可能是由于CO₂在DMF中具有良好的溶解性及其自DMF中逸出的不利動力學效應。作者發(fā)現(xiàn)，0.25 M的¹³CO₂的DMF溶液在氮氣氛圍下保持一天仍能保持0.2 M的濃度。而碳負離子與¹³CO₂的反應速率大約為其與苯甲醛反應速率的10倍。令人驚訝的是，在此條件下，該碳負離子的脫羧質(zhì)子化反應速率與質(zhì)子源羧酸的酸性成反比，這可能是由于這些物種會競爭性地與脫羧釋放的¹²CO₂結(jié)合從而抑制其發(fā)生逆反應。在無外加CO₂的條件下，1緩慢反應，最終近乎等量地生成脫羧質(zhì)子化產(chǎn)物62及丙二酸63，62來源于碳負離子攫取第二分子羧基上的氫，而63來源于碳負離子對第二分子脫羧后生成CO₂的進攻(Fig. 3B)。脫羧質(zhì)子化生成的產(chǎn)物在其他分子發(fā)生脫羧的條件下并不會進一步逆轉(zhuǎn)為羧酸（Fig. 3C）。根據(jù)1-HD的生成，反應過程中可能生成了酸酐中間體，該中間體具有更高的活性（Fig. 3D），但作者并未檢測到該中間體，無法發(fā)生烯醇化的羧酸23或24能夠發(fā)生反應表明該酸酐中間體并不是必須的。

最后，在理解反應過程后，作者嘗試加入不同親電試劑以捕獲脫羧生成的碳負離子以實現(xiàn)反應的多樣性轉(zhuǎn)化（Fig. 3E）。通過加入醛、三氟甲基酮或Micheal受體，作者實現(xiàn)了多種碳碳鍵的生成，反應速率與反應物的親電性有關(guān)。加入18-冠-6在某些情況下可以促進反應進行。而以重水為親電試劑可以合成具有重要意義的氘代甲苯類化合物。

(圖片來源：Science)

總結(jié)：加拿大阿爾伯塔大學的Rylan J. Lundgren教授發(fā)展了一種在DMF中非催化的羧酸可逆脫羧/羧基化反應，該反應不僅可用于同位素標記的藥物實體及其合成中間體的合成，更可通過加入其他碳親電試劑以實現(xiàn)碳碳鍵的生成。通過多種實驗及理性分析，作者確定了反應歷程中包含了碳負離子中間體。在設計同位素標記藥物的合成路線以及開發(fā)新型的脫羧反應中，該可逆脫羧反應將具有更廣泛的運用。

撰稿人：H.D.

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