中科院上海有機化學(xué)研究所梅天勝教授課題組
吡啶并三唑酮衍生物在材料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具有很高的應(yīng)用價值[1]. 通過吡啶并三唑酮和相應(yīng)的伯烷基鹵化物的SN2取代反應(yīng)可以制備伯烷基取代的吡啶并三唑酮類衍生物. 然而, 通過常規(guī)方法制備手性或大位阻的吡啶并三唑酮衍生物面臨的挑戰(zhàn)是消除副反應(yīng)和空間位阻. 目前, 仲烷基取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成只有少量報道[2], 叔烷基取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成尚未見諸報道. 因此, 迫切需要發(fā)展一種合成具有空間位阻的吡啶并三唑酮衍生物的綠色方法. 烷基羧酸是來源豐富, 廉價易得的化學(xué)原料, 在有機合成中是非常重要的合成子. 烷基羧酸可經(jīng)陽極氧化發(fā)生脫羧反應(yīng), 釋放碳自由基或者碳正離子進(jìn)一步發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)[4]. 早在170年前, Kolbe[3]在偶聯(lián)反應(yīng)中, 采用電解烷基羧酸原位產(chǎn)生碳自由基, 實現(xiàn)了脫羧偶聯(lián). 然而, 不管是Kolbe電解脫羧還是Barton酯或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯的脫羧, 他們所面臨的的問題都是反應(yīng)的低原子經(jīng)濟(jì)性. Baran團(tuán)隊[5]報道了通過電氧化烷基羧酸產(chǎn)生碳正離子來合成大位阻二烷基醚化合物的新方法. 最近, 浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院張逢質(zhì)課題組[6]報道了一種在無金屬和氧化劑的電氧化條件下, 經(jīng)吡啶酰肼分子內(nèi)的重排反應(yīng)制備大位阻吡啶并三唑酮衍生物的方法, 克服了常規(guī)方法的弊端(Scheme 1). 圖式1 電化學(xué)重排合成吡啶并三唑酮衍生物 張逢質(zhì)課題組以吡啶酰肼為模板底物, 對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化. 當(dāng)陽極為石墨棒, 陰極為鉑片, 媒介為(4-Br- C6H4)3N, 在70 ℃以10 mA恒電流電解1.8 h, 即通電量達(dá)2.2 F/mol時, 以高達(dá)99%的收率得到吡啶并三唑酮產(chǎn)物1. 隨后, 該課題組考察了多種結(jié)構(gòu)的烷基羧酸底物的普適性(Scheme 2). 伯烷基羧酸可以中等至優(yōu)秀的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物, 芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時產(chǎn)率更高.當(dāng)仲烷基羧酸和叔烷基羧酸芐位有烷基或苯基時, 能夠以優(yōu)秀的產(chǎn)率獲得相應(yīng)產(chǎn)物.當(dāng)叔烷基底物芳香環(huán)上有烷基、環(huán)烷基、氟、氯和溴等取代基時, 均可獲取重排的吡啶并三唑酮產(chǎn)物. 藥物分子如氟布洛芬等以及氨基酸或天然產(chǎn)物的后期修飾實驗結(jié)果表明, 該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)良的官能團(tuán)耐受性. 圖式2 部分底物拓展 進(jìn)一步研究表明, 以光學(xué)純烷基羧酸為原料時, 在標(biāo)準(zhǔn)電化學(xué)反應(yīng)條件下可以以高收率和優(yōu)異的對映選擇性制備相應(yīng)的光學(xué)純吡啶并三唑酮產(chǎn)物. X射線單晶衍射表明該重排反應(yīng)遷移基團(tuán)的手性中心是保持的. 該電化學(xué)重排反應(yīng)是為數(shù)不多的可以保留手性化學(xué)的例子. 此外, 張逢質(zhì)課題組還進(jìn)行了克級, 甚至十克級放大反應(yīng), 同樣可以以良好的收率和優(yōu)異的ee值獲得相應(yīng)的對映體產(chǎn)物, 證明了該反應(yīng)潛在的實用性. 為研究反應(yīng)機理, 張逢質(zhì)課題組進(jìn)行了一系列控制實驗. 交叉實驗證實該反應(yīng)為分子內(nèi)的重排; 添加劑(自由基捕獲劑、氫供體)實驗和自由基鐘實驗表明該反應(yīng)并非自由基機制. 然而, 將分離到的關(guān)鍵中間體偶氮化合物在甲醇中回流可以以79%的收率得到重排產(chǎn)物. 通過對機理研究, 首先酰肼經(jīng)過電氧化生成trans-重氮中間體, 該中間體易于轉(zhuǎn)換為cis-結(jié)構(gòu), 之后發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)和從碳到氮的1,2-烷基重排得產(chǎn)物. 綜上, 張逢質(zhì)課題組發(fā)展了一種電化學(xué)促進(jìn)的新型重排環(huán)化反應(yīng), 用于合成常規(guī)方法無法獲得的大位阻取代的吡啶并三唑酮, 為進(jìn)一步的藥物篩選和生物活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ). 浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院張逢質(zhì)教授 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3982-3983. DOI:10.6023/cjoc202000079, 
References
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