青島科技大學楊道山教授、曲阜師范大學蔣原野等以綠色環(huán)保的氧氣為氧化劑，通過光氧化還原催化脫氫偶聯(lián)策略，“一鍋法”高效制備了一系列含2-氨基萘并[2,1-d]噻唑結(jié)構(gòu)骨架的化合物。該方法具有操作簡便、底物普適性廣、原子經(jīng)濟性好等優(yōu)點。
圖1. 幾種具有藥物活性的含2-氨基苯并噻唑骨架的分子
傳統(tǒng)的構(gòu)建2-氨基苯并噻唑及其衍生物的方法主要有過渡金屬催化鄰鹵代異硫氰酸芳基酯和胺的縮合環(huán)化、過渡金屬催化基于C-H鍵活化策略的芳基硫脲分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)以及2-氨基苯硫酚與異硫氰酸酯的縮合等。2017年，武漢大學的雷愛文教授課題組報道了一種基于電催化氧化脫氫高效構(gòu)建2-氨基苯并噻唑的方法(圖 2a)；同年，河南師范大學的范學森教授和張新迎教授課題組報道了氧氣條件下，碘催化異硫氰酸芳基酯和胺反應(yīng)構(gòu)建2-氨基苯并噻唑衍生物的新途徑(圖2b)。雖然這些方法對2-氨基苯并噻唑類化合物的構(gòu)建起到了重要作用，但是具有用到過渡金屬催化劑、較高的反應(yīng)溫度、原料不易制備、底物范圍較窄等不足。2-氨基萘并[2,1-d]噻唑類化合物是2-氨基苯并噻唑類核心骨架的重要衍生物，但其構(gòu)建方法非常有限。因此，發(fā)展新的構(gòu)建2-氨基萘并[2,1-d]噻唑類化合物的方法具有重要意義。
圖2. 兩種構(gòu)建2-氨基苯并噻唑的方法及作者的合成策略
可見光是一種綠色的能源，通常被認為是一種理想的有機轉(zhuǎn)化促進劑。近年來，光氧化還原催化各種化學鍵的活化和功能化已成為有機化學中重要的合成策略。毫無疑問，可見光誘導(dǎo)C-H/S-H鍵的交叉脫氫偶聯(lián)是構(gòu)建C-S鍵最直接高效的途徑。在這樣的研究背景和思路下，楊道山教授課等以廉價易得的異硫氰酸-2-萘酯和胺為原料，在可見光催化下，以氧氣為氧化劑高效合成了2-氨基萘并噻唑類化合物。
基于此設(shè)計方案，作者通過篩選確定了最佳反應(yīng)條件（圖3）：以1mol%的Eosin Y為光催化劑，DMSO為溶劑，氧氣為氧化劑在12W藍光LED燈的照射下，反應(yīng)24小時就可得到產(chǎn)率為92%的目標產(chǎn)物。
圖3. 反應(yīng)條件的篩選
在最優(yōu)條件下，作者考察了各種異硫氰酸-2-萘酯和胺的底物適用范圍（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)適用于各種一級脂肪胺和二級脂肪胺。位阻較大的二環(huán)己基胺也能很好的參與反應(yīng)（3f和3q）。具有生物活性的cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯和丙氨酸甲酯也表現(xiàn)出了較好的反應(yīng)活性（3k和3l）。多種官能團都能很好的兼容該反應(yīng)體系，為進步一衍生化該核心骨架創(chuàng)造了條件。
a) Reaction conditions: under an oxygen atmosphere, 2-isothiocyanatonaphthalenes 1 (0.2 mmol), aliphatic amines 2 (0.3 mmol), DMSO (2.0 mL), 12 W blue LED, temperature (rt, ～25 °C), reaction time (24 h). b) Isolated yield.
圖4. 取代的異硫氰酸-2-萘酯和脂肪胺的反應(yīng)擴展
進一步研究，作者還發(fā)現(xiàn)一級芳香胺和二級芳香胺均可參與該類型的反應(yīng)。芳香胺上取代基團的電子效應(yīng)對反應(yīng)活性影響不大。隨后，作者還對雜芳基異硫氰酸酯的反應(yīng)活性進行了研究，發(fā)現(xiàn)雜芳基異硫氰酸酯在最佳條件下也可以與芳胺發(fā)生反應(yīng)，并以較高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物（4p和4q）。遺憾的是，二苯胺卻不能參與反應(yīng)，可能是其位阻太大導(dǎo)致第一步的親核加成過程難以發(fā)生（4r）。
a) Reaction conditions: under an oxygen atmosphere, 2-isothiocyanatonaphthalenes 1 (0.2 mmol), aryl amins 2 (0.3 mmol), DMSO (2.0 mL), 12 W blue LED, temperature (rt, ～25 °C), reaction time (24 h). b) Isolated yield.
圖5. 取代的異硫氰酸-2-萘酯和芳香胺的反應(yīng)擴展
作者還開展了一系列的控制實驗，以探索反應(yīng)的機理。未加入光催化劑只生成加成產(chǎn)物3a′（圖6a），隨后3a′在標準條件下反應(yīng)會生成目標產(chǎn)物3a（圖6 b）。這表明3a′在整個轉(zhuǎn)化過程中扮演了一個中間體的角色。在氮氣環(huán)境下只會生成加成產(chǎn)物（圖6 c），證實氧氣在反應(yīng)過程中起關(guān)鍵作用。在避光環(huán)境下只會生成加成產(chǎn)物（圖6 d）。值得一提的是，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，用異硫氰酸苯酯做底物時，得到了脫硫氧化產(chǎn)物（圖6 e）。當反應(yīng)底物為異硫氰酸-1-萘酯時，反應(yīng)24h后，通過TLC檢測，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)點較多，目標產(chǎn)物并不明顯。
圖6. 控制實驗
為了弄清楚該反應(yīng)環(huán)化過程的區(qū)域選擇性問題，以及脫氫環(huán)化反應(yīng)和氧化脫硫反應(yīng)的競爭過程（具體信息參考支持信息），作者運用計算化學的方法對反應(yīng)機理進行了研究（圖7）。計算結(jié)果表明，脫氫環(huán)化首先通過激發(fā)態(tài)Eosin Y以能量轉(zhuǎn)移機制激發(fā)三線態(tài)氧氣形成高能單線態(tài)氧氣，然后對中間體3a''抽氫形成6'和HOO?。6'再依次經(jīng)歷環(huán)合、單電子轉(zhuǎn)移和脫質(zhì)子完成脫氫環(huán)化。結(jié)合共振式分析和能量計算可知，α-環(huán)合過程比β-環(huán)合過程所產(chǎn)生的中間體更加穩(wěn)定（7'和8'分別對比9'和10'），導(dǎo)致α-脫氫環(huán)化整體上快于β-脫氫環(huán)化。另一方面，光催化產(chǎn)生的高能單線態(tài)氧氣足以使抽氫過程（3a''→6'）在熱力學上有利的同時又可得到活潑自由基中間體（6'和HOO?）以快速完成后續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致α-脫氫環(huán)化反應(yīng)快于氧化脫硫反應(yīng)。
圖7. 理論計算的反應(yīng)勢能曲線(kcal/mol)
該項工作近期在線發(fā)表于Science China Chemistry。詳見：Ziyu Gan, Guoqing Li, Xiaobo Yang, Qiuli Yan, Guiyun Xu, Gaoyang,Li, Yuan-Ye Jiang,* Daoshan Yang.* Visible-Light-Induced Regioselective Cross-Dehydrogenative Coupling of 2-Isothiocyanatonaphthalenes with Amines Using Molecular Oxygen. Sci. China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9811-6。
