手性五元雜環(huán)骨架是眾多天然產(chǎn)物、生物活性化合物及藥物分子的核心結(jié)構(gòu)單元。在過去的十年間關(guān)于該結(jié)構(gòu)的合成方法學(xué)有較多報(bào)道，相較于吡咯烷的不對(duì)稱合成有較多的報(bào)道，直接構(gòu)建手性噁唑烷的方法尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。迄今為止，手性噁唑烷骨架類化合物的合成主要依賴于使用手性環(huán)氧化物或手性1，2-氨基醇作為手性合成前體。在藥物化學(xué)領(lǐng)域，將三氟甲基引入藥物活性分子可有效增強(qiáng)藥物的親脂性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。因此，將三氟甲基引入噁唑烷及其衍生物可有效改善其各種藥學(xué)性質(zhì)，例如抗菌劑（圖1a）和CF3-GPE類似物（圖1b）。
圖1. 含有手性CF3的噁唑烷類似物 作為重要的 1，3-偶極子，亞胺葉立德通過不對(duì)稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)可高效快捷構(gòu)建系列手性五元雜環(huán)骨架。在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，缺電子烯烴作為親偶極子和亞胺葉立德發(fā)生不對(duì)稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)較為常見（圖 2a，左邊）。但是羰基作為親偶極子參與的不對(duì)稱氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)迄今尚未見報(bào)道，盡管這一方法可以快速構(gòu)建手性噁唑烷類骨架化合物（圖 2a，右邊）。 圖2. 研究基礎(chǔ)和本文設(shè)計(jì)思路 近日，中山大學(xué)魯桂教授團(tuán)隊(duì)和廣西中醫(yī)藥大學(xué)林寧研究員課題組使用金雞納堿衍生的雙功能硫脲催化劑實(shí)現(xiàn)了三氟甲基衍生的亞胺葉立德和酮的不對(duì)稱氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。該方法以優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性（高達(dá)98％產(chǎn)率，高達(dá) >20:1 dr和98% ee）高效構(gòu)建系列含三氟甲基的手性噁唑烷類化合物。值得注意的是，該噁唑烷類化合物可以在酸性條件下轉(zhuǎn)化為具有相鄰立體中心的1，2-氨基醇。在過去的幾年中，該小組一直致力于三氟甲基衍生的亞胺葉立德的不對(duì)稱有機(jī)催化反應(yīng)研究。通過使用雙功能有機(jī)催化劑，開發(fā)了兩例由靛紅衍生的N-2，2，2-三氟乙基酮亞胺與亞甲基吲哚酮的不對(duì)稱1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)（圖 2 b，左邊：Org. Chem. Front., 2017, 4, 472; Synthesis, 2019, 51, 1969）。此外，該小組還成功開發(fā)了環(huán)狀酮亞胺和三氟甲基衍生的亞胺葉立德的不對(duì)稱極性反轉(zhuǎn)交叉曼尼希加成反應(yīng)（圖 2b，右邊：Org. Lett., 2020, 22, 5014）制備手性鄰位四取代二胺?；谶@些案例，作者希望通過不對(duì)稱有機(jī)催化模式三氟甲基衍生的甲亞胺葉立德和羰基化合物的氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。 作者以N-甲基靛紅（1a）和2-（2，2，2-三氟乙基亞氨基）丙二酸二乙酯（2）為模板反應(yīng)，依次對(duì)催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等進(jìn)行篩選（圖3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：V 作為催化劑、1，2-二氯乙烷作為溶劑、-20℃的反應(yīng)溫度為最佳反應(yīng)條件。在該條件下，以95%的產(chǎn)率和96%的ee得到產(chǎn)物螺氧化吲哚-噁唑烷 3a。
圖3. 反應(yīng)條件優(yōu)化 獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了底物拓展（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有廣泛的底物適用性。靛紅 1 的芳環(huán)上取代基的性質(zhì)和位置并不會(huì)對(duì)反應(yīng)性造成較大的影響。此外，作者還進(jìn)一步分析了各種取代基對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)率和立體選擇性的影響規(guī)律。 圖4. 關(guān)于靛紅的底物拓展 為進(jìn)一步考察其它酮類化合物對(duì)于此反應(yīng)的兼容性（圖5）。在稍微改變反應(yīng)條件后，含各種取代基的吡唑-4，5-二酮 （1） 也可以和2-（2，2，2-三氟乙基亞氨基）丙二酸二乙酯（2）發(fā)生不對(duì)稱氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。以優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性得到系列含三氟甲基的手性螺吡唑-噁唑烷類化合物。此外，三氟丙酮酸乙酯也可以很好的兼容此反應(yīng)。 圖5. 關(guān)于其它酮的底物拓展 作者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了克級(jí)放大，并通過 X-單晶衍射確定了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。在酸性條件下，手性噁唑烷類化合物可以方便地轉(zhuǎn)化為1，2-氨基醇，其立體選擇性可以得到很好的保持。有趣的是，作者還成功的將這一新型的不對(duì)稱氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)應(yīng)用于菲醌的去對(duì)稱化反應(yīng)中。 圖6. 克級(jí)放大反應(yīng)，衍生及應(yīng)用 作者提出可能的反應(yīng)機(jī)理以及過渡態(tài)形式（圖7）。 圖7. 反應(yīng)可能的機(jī)理 該工作通過金雞納堿衍生的雙功能有機(jī)小分子催化劑，成功開發(fā)了三氟甲基衍生亞胺葉立德和酮的不對(duì)稱氧雜-1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，底物適用范圍廣，立體選擇性高。為含三氟甲基的手性噁唑烷類化合物及1，2-氨基醇類化合物的不對(duì)稱合成提供了高效便捷的方法，進(jìn)一步豐富了不對(duì)稱 1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的類型。未來作者還將進(jìn)一步開展此類骨架化合物的生物活性研究。 Organocatalytic synthesis of chiral CF3-containing oxazolidines and 1,2-amino alcohols: asymmetric oxa-1,3-dipolar cycloaddition of trifluoroethylamine-derived azomethine ylides Wen-Run Zhu, Qiong Su, Ning Lin, Qing Chen, Zhen-Wei Zhang, Jiang Weng and Gui Lu Org. Chem. Front., 2020,7, 3452-3458 https://doi.org/10.1039/D0QO00990C
