吡啶-2-酮是一類常用的親核性有機合成砌塊，其結(jié)構衍生物N-芳基吡啶-2-酮和O-芳基-2-羥基吡啶是多種藥物分子或天然產(chǎn)物及其次級代謝產(chǎn)物的亞結(jié)構單元，因此對吡啶-2-酮上的氮原子或氧原子進行選擇性芳基化在新藥開發(fā)過程中會起到重要作用。利用過渡金屬催化進行選擇性O-芳基化需要利用6-取代吡啶-2-酮以抑制N-芳基化；Mukaiyama等人利用有機鉍試劑實現(xiàn)了選擇性N-芳基化；而Mo等人發(fā)展了無過渡金屬催化的吡啶-2-酮的O-芳基化?？紤]到上述反應需要不同的體系以實現(xiàn)化學選擇性，發(fā)展試劑調(diào)控的正交芳基化反應以實現(xiàn)化學選擇性的吡啶-2-酮的芳基化反應十分必要。在該領域，與不同雙齒配體螯合的銅催化劑已經(jīng)分別實現(xiàn)了氨基醇的化學選擇性N-芳基化和O-芳基化；將催化劑調(diào)整為金屬鈀或金屬銅也實現(xiàn)了氨基酚的選擇性芳基化。Buchwald在此基礎上通過調(diào)整銅的配體也實現(xiàn)了吡啶-2-酮的選擇性N-或O-芳基化。但迄今為止仍未有無過渡金屬參與的吡啶-2-酮的選擇性芳基化反應。近日，日本長崎大學的Osamu Onomura教授和Masami Kuriyama副教授發(fā)現(xiàn)在無過渡金屬參與時，以二芳基碘鎓鹽為芳基化試劑，在不同堿存在下，吡啶-2-酮的芳基化具有良好的化學選擇性。相關工作發(fā)表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D0SC02516J）。
作者首先以二苯基碘鎓三氟甲磺酸鹽為芳基化試劑，對反應的堿進行了初篩（Table 1）。在不加堿的情況下，反應沒有選擇性。以吡啶作堿時反應以低收率和極高的選擇性得到O-芳基化產(chǎn)物，而以DIPEA為堿時反應以高收率和高選擇性得到N-芳基化產(chǎn)物。更換其他有機堿時反應選擇性和收率下降。使用無機堿時，產(chǎn)物以N-芳基化產(chǎn)物為主，但收率和選擇性僅為中等。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者隨后對N-芳基化進行了進一步優(yōu)化（Table 2）。通過對一系列三級胺進行篩選，作者發(fā)現(xiàn)二乙基苯胺是最好的堿。極性溶劑會造成反應效率降低，不利于反應。通過對溶劑進行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)氟苯是最優(yōu)的溶劑，因此entry 9為最優(yōu)條件。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者隨后基于經(jīng)驗對O-芳基化進行了優(yōu)化（Table 3），一系列芳香堿都能以較好的選擇性實現(xiàn)O-芳基化。通過優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)喹啉是最好的堿。與N-芳基化類似，極性溶劑不利于反應進行。最終作者發(fā)現(xiàn)氯苯是最好的溶劑。
（圖片來源：Chem. Sci.）
確立反應條件后，作者對一系列吡啶-2-酮的N-芳基化進行了底物適用性考察（Table 4）。結(jié)果表明，該反應適用于多種吡啶-2-酮，吡啶環(huán)上的電子效應對反應影響不大，原料均能以良好的收率和優(yōu)秀的化學選擇性得到N-芳基化產(chǎn)物。然而值得注意的是，相比于4-氯吡啶-2-酮，6-氯吡啶-2-酮僅能以33%的收率得到產(chǎn)物。吡啶-4-酮也能發(fā)生轉(zhuǎn)化生成N-芳基化產(chǎn)物。此外，不同的二芳基碘鎓鹽均可用作芳基化試劑，芳環(huán)電子效應對反應效率和選擇性無影響。
（圖片來源：Chem. Sci.）
類似地，作者對O-芳基化進行了底物擴展（Table 5）。多數(shù)帶給電子或吸電子基團的吡啶-2-酮都能以優(yōu)秀的收率和選擇性生成O-芳基化產(chǎn)物，但底物中含三氟甲基時收率略微降低（4da）。底物中3位取代基的位阻效應和立體電子效應對反應沒有影響。吡啶-4-酮同樣可以發(fā)生轉(zhuǎn)化（4ka）。一系列二芳基碘鎓鹽可以作為芳基化試劑參與反應。
（圖片來源：Chem. Sci.）
為了進一步理解芳基遷移速率，作者以不對稱二芳基碘鎓鹽為芳基化試劑進行了探索（Scheme 2a）。在N-芳基化過程中，缺電子芳烴的遷移速率略快。在對芳烴的位阻效應進行研究時，作者發(fā)現(xiàn)4-甲基苯基優(yōu)先于2-甲基苯基進行遷移。作者同樣對O-芳基化反應進行了研究（Scheme 2b）。其中，缺電子芳烴的遷移明顯快于給電子芳烴，其比例高達27:1。對于位阻效應不同的芳烴，2-甲基苯基優(yōu)先進行遷移。此外，通過對該反應的規(guī)模進行放大，作者發(fā)現(xiàn)底物可以放大至10 mmol規(guī)模，以克級規(guī)模得到目標產(chǎn)物（Scheme 3）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
（圖片來源：Chem. Sci.）
向反應體系加入一系列自由基清除劑后，作者發(fā)現(xiàn)反應并未被明顯抑制，從而排除了反應的自由基歷程（Scheme 4）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
根據(jù)已有報道，作者推測該反應機理為吡啶-2-酮首先與二芳基碘鎓鹽發(fā)生配體交換，隨后通過配體偶聯(lián)生成產(chǎn)物。作者因此合成了反應中間體5并通過X-射線單晶衍射對其結(jié)構進行了分析。隨后，作者將中間體5置于反應條件下，發(fā)現(xiàn)，無論是否添加N,N-二乙基苯胺，反應均能高效地生成N-芳基化產(chǎn)物；而加入喹啉后，O-芳基化產(chǎn)物比例顯著增加，但仍以N-芳基化產(chǎn)物為主。這表明在O-芳基化過程中存在其他反應路徑，相關研究作者仍在進行中。
（圖片來源：Chem. Sci.）
總結(jié)：日本長崎大學的Osamu Onomura教授和Masami Kuriyama副教授發(fā)展了一種無過渡金屬參與的、堿依賴的吡啶-2-酮與二芳基碘鎓鹽的正交N-芳基化和O-芳基化反應。該反應操作簡便，只需替換反應的添加劑和溶劑即可方便地實現(xiàn)具有重要生理意義的N-芳基吡啶-2-酮和O-芳基-2-羥基吡啶類化合物的化學選擇性合成。該反應對于具有不同電子效應和位阻效應的多種吡啶-2-酮和二芳基碘鎓鹽兼容，為該類化合物的多樣化結(jié)構改造提供了一種有效手段。
