鹵舞反應(yīng)（halogen dance）或鹵素置亂是指在堿的作用下，芳環(huán)上的鹵原子向新位置移動的反應(yīng)，該反應(yīng)由于能在通常難以官能團(tuán)化的位置引入具有多反應(yīng)活性的鹵原子，因此具有較高的應(yīng)用價值（Scheme 1）。通常條件下，該類反應(yīng)需要在低溫條件下加入當(dāng)量的含鋰堿，隨后在熱力學(xué)驅(qū)動下發(fā)生可能的重排過程，隨后生成的新芳基鹵可以進(jìn)行一系列親電官能團(tuán)化。近日，美國科羅拉多州立大學(xué)的Jeffrey S. Bandar博士課題組通過文獻(xiàn)調(diào)研，發(fā)現(xiàn)有報道指出芳基鹵代物會通過苯炔中間體發(fā)生鹵舞反應(yīng)，他們認(rèn)為該反應(yīng)經(jīng)歷了鹵化氫的消除-加成歷程。此外，將該過程與缺電子芳基鹵代物的芳香親核取代反應(yīng)相結(jié)合可以發(fā)展一種非常規(guī)選擇性的芳基取代反應(yīng)。作者最近在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/d0sc02689a）上發(fā)表了這一研究成果（Fig. 1）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
作者認(rèn)為堿可逆性的去質(zhì)子化作用可以引發(fā)鹵舞過程。因此，作者以催化量的非親核性超強(qiáng)堿P4-t-Bu在二氧六環(huán)中處理不同的鹵代芳基，發(fā)現(xiàn)該體系確實(shí)可以引發(fā)鹵舞反應(yīng)（Scheme 2）。其中，鄰溴三氟甲苯1產(chǎn)生了可能的三種異構(gòu)體；間溴三氟甲苯2和對溴三氟甲苯3在異構(gòu)化過程中沒有生成鄰位異構(gòu)體。反應(yīng)中沒有檢測到去鹵素或多鹵素產(chǎn)物的生成，芳基碘的置亂效率要比芳基溴低。值得一提的是，鹵代雜芳環(huán)也可以發(fā)生鹵舞反應(yīng)。
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作者設(shè)想該方法能否用于解決雜芳環(huán)官能團(tuán)化反應(yīng)的難題。由于C-X不同的電子性質(zhì)可以區(qū)分可能的位置異構(gòu)體并促使反應(yīng)平衡移動，作者考慮利用4-溴吡啶SNAr反應(yīng)活性優(yōu)于3-溴吡啶的特質(zhì)驅(qū)動鹵舞過程。該設(shè)想實(shí)現(xiàn)的難點(diǎn)在于反應(yīng)添加的親核試劑可能與苯炔中間體發(fā)生加成，使得收率與區(qū)域選擇性降低。但由于3-溴吡啶在商業(yè)上較4-溴吡啶類化合物更易得且穩(wěn)定性更好，因此該設(shè)想的實(shí)現(xiàn)將具有十分重要的意義（Scheme 3）。
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作者隨后對反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。在優(yōu)化過程中，作者發(fā)現(xiàn)更便宜的氫氧化鉀作為堿即可高效介導(dǎo)反應(yīng)進(jìn)行；通過調(diào)控吡啶與親核試劑醇的比例，降低醇的當(dāng)量可以提高反應(yīng)選擇性；加入溴化鉀作為額外的溴源可以提升反應(yīng)效率并增加選擇性。
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在進(jìn)行機(jī)理研究時（Scheme 4），作者發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)進(jìn)行，生成了大約5%的4-溴吡啶產(chǎn)物，該產(chǎn)物在反應(yīng)結(jié)束后消失。向體系內(nèi)加入3-取代醇產(chǎn)物11并沒有影響質(zhì)量平衡，表明反應(yīng)的區(qū)域選擇性并非來自于3-取代產(chǎn)物的分解或重排。為了驗(yàn)證反應(yīng)的吡啶炔中間體，作者向反應(yīng)體系內(nèi)加入呋喃，隨后以42%收率得到D-A產(chǎn)物。以3-碘吡啶為反應(yīng)物，在不加外源醇親核試劑的條件下分別加入呋喃和溴化鉀，作者分離到了D-A產(chǎn)物和溴吡啶，同樣證明了反應(yīng)中包含吡啶炔中間體。
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作者隨后進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Table 2）。多種親核試劑，包括位阻醇、含氨基的醇以及糖醇均適用于該反應(yīng)，體現(xiàn)了反應(yīng)的靈活性。不同位點(diǎn)含多種取代基的吡啶以及聯(lián)吡啶也均在其4位發(fā)生取代反應(yīng)。但是，當(dāng)鹵代吡啶上包含更多缺電子取代基時，反應(yīng)傾向于直接發(fā)生SNAr反應(yīng)而不是鹵舞反應(yīng)-SNAr反應(yīng)歷程。值得一提的是，產(chǎn)物29-33的成功制備表明該方法可用于合成通常條件下難以獲得吡啶衍生物。
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該方法同樣可用來對多取代吡啶難以反應(yīng)的位點(diǎn)進(jìn)行官能團(tuán)化（Scheme 5）?；衔?strong>34在NBS作用下發(fā)生非選擇性2位或5位溴化，隨后在建立的條件下即可以高收率和高選擇性得到2,4,6-三取代吡啶。
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最后，作者設(shè)想使用其他親核試劑進(jìn)行SNAr反應(yīng)能否得到多樣化的吡啶衍生物（Scheme 6）。結(jié)果表明，多種吲哚啉可以作為親核試劑與3-溴吡啶反應(yīng)生成4-氨基吡啶，該反應(yīng)可以放大到克級規(guī)模。有趣的是，在Table 2中，即使以氫氧化鉀為堿，作者也沒有觀察到4-羥基吡啶副產(chǎn)物的生成。作者認(rèn)為堿介導(dǎo)的消除反應(yīng)能夠?qū)?-醚化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為4-羥基吡啶。以β-羥基酰胺為親核試劑，在堿的作用下，作者以50%的收率得到所需產(chǎn)物，證明了該方法的靈活性。
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美國科羅拉多州立大學(xué)的Jeffrey S. Bandar博士課題組發(fā)展了堿介導(dǎo)的3-鹵代吡啶的選擇性4-取代反應(yīng)。該研究表明，堿介導(dǎo)的芳基鹵代物的鹵舞反應(yīng)可以與SNAr反應(yīng)性質(zhì)結(jié)合以實(shí)現(xiàn)非常規(guī)的區(qū)域選擇性。該方法適用于不同取代的芳基鹵化物以及多種親核試劑，將為芳雜環(huán)的官能團(tuán)化提供重要補(bǔ)充。
