四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院夏瑩教授課題組
含有二苯并七元含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的三環(huán)類化合物具有潛在的生物活性, 在藥物合成中具有重要的應(yīng)用價(jià) 值[1]. 二苯并[b,e]氮雜?-6-酮作為其中一類骨架分子, 傳統(tǒng)合成方法大多局限于預(yù)先活化底物的分子內(nèi)偶聯(lián)關(guān)環(huán), 如含胺基和羧基的二芳基甲烷的內(nèi)酰胺化反應(yīng)[2]; 醋酸鈀催化的含酰胺基和鹵素的二芳基甲烷的N-芳基化反應(yīng)[3]; 三價(jià)碘試劑催化的苯甲酰胺類化合物 C(sp2)—H氨基化反應(yīng)[4]; 氯化亞鐵催化的蒽酮和疊氮三甲基硅烷的擴(kuò)環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)[5]. 另外, 苯炔和2-吲哚酮經(jīng)過選擇性插入擴(kuò)環(huán)反應(yīng)也能合成此類化合物, 但是反應(yīng)只有中等收率且苯炔的底物類型很受限制[6] (Scheme 1). 總的來說, 二苯并[b,e]氮雜?-6-酮骨架分子的合成方法還是相對(duì)受限, 不利于此類化合物后續(xù)的藥物活性篩選, 發(fā)展簡單高效的合成方法仍然需要進(jìn)一步探索. 圖式1 構(gòu)筑二苯并[b,e]氮雜?-6-酮骨架分子 近年來, 鈀催化卡賓參與的偶聯(lián)反應(yīng)獲得了極大的發(fā)展, 相比于重氮化合物的不穩(wěn)定性和一定的操作危險(xiǎn)性, N-對(duì)甲苯磺酰腙作為重氮化合物的前體可以很好地解決上述問題, 參與一系列的卡賓偶聯(lián)反應(yīng)[7]. 中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所黃學(xué)良團(tuán)隊(duì)在前期的工作中, 發(fā)展了鈀催化卡賓橋聯(lián)的C—H活化反應(yīng)策略(Carbene Bridging C—H Activation), 可應(yīng)用于異香豆素[8]和中環(huán)內(nèi)酯的合成[9]. 最近, 他們進(jìn)一步將這一反應(yīng)模式應(yīng)用于二苯并[b,e]氮雜?-6-酮衍生物的合成[10], 通過逆合成分析將二苯并七元含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)分解成兩個(gè)簡單的片段. 在鈀催化下, 使用鄰鹵苯甲醛和2-胺基-N-對(duì)甲苯磺酰腙作為原料, 經(jīng)由形式上的[4＋3]環(huán)加成反應(yīng)快速構(gòu)筑這類含氮七元雜環(huán)骨架分子, 為一系列生物活性分子和藥物分子提供了模塊化的合成工具. 該反應(yīng)的原料簡單易得, 底物范圍廣(包括呋喃、噻吩、吡啶和吲哚等雜環(huán)), 官能團(tuán)兼容性好(包括羥基、炔基和烯丙基等), 放大量實(shí)驗(yàn)收率也較好, 進(jìn)一步可以用于復(fù)雜分子的后期多樣化衍生反應(yīng)(如雌酮、撲熱息痛和L-酪氨酸甲酯)(Scheme 2). 圖式2 [4＋3]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑二苯并[b,e]氮雜?-6-酮骨架分子 值得提出的是, 該反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行一系列的衍生可以構(gòu)筑具有生物活性的含二苯并[b,e]氮雜?骨架的分子庫. 如二苯并[b,e]氮雜?-6-酮經(jīng)過氨基脫保護(hù), 與1-甲基哌嗪縮合可以合成抗精神病藥(Perlapine, Fluperla-pine和Tilozepine); 經(jīng)過銅催化的芐位氧化, 硼氫化鈉還原和烷基化可以合成抗驚厥藥(Etazepine); 經(jīng)過氫化鋁鋰還原和二氧化錳氧化脫水生成的11H-二苯并[b,e]氮雜?能進(jìn)一步衍生合成抗組胺藥(Epinastine)和抗抑郁藥(Mianserin). 此外, 這一形式上[4＋3]環(huán)加成反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟可以用來實(shí)現(xiàn)維生素A增效劑HX640的合成. 從苯酚出發(fā), 用2-胺基-N-對(duì)甲苯磺酰腙作為關(guān)鍵原料, 僅需8步以44%的總收率得到HX640 (Scheme3). 圖式3 產(chǎn)物衍生合成生物活性分子 氘代實(shí)驗(yàn)表明產(chǎn)物雙芐位亞甲基上的兩個(gè)氫原子分別來自兩個(gè)原料腙以及醛相連的氫, 從而支持反應(yīng)經(jīng)歷金屬卡賓轉(zhuǎn)移插入引發(fā)的1,4-鈀遷移過程[11](Scheme 4). 零價(jià)鈀首先和鄰鹵苯甲醛氧化加成生成二價(jià)芳基鈀物種I, 和原位生成的重氮化合物反應(yīng)生成鈀卡賓物種II, 接著經(jīng)過卡賓轉(zhuǎn)移插入過程生成芐基鈀物種III, 隨后發(fā)生1,4-鈀遷移生成?；Z物種IV, 最后還原消除生成內(nèi)酰胺產(chǎn)物,完成催化循環(huán). 該反應(yīng)以卡賓轉(zhuǎn)移插入生成的芐基鈀物種為橋連, 經(jīng)由1,4-鈀遷移實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)端醛基碳?xì)滏I的活化. 在這一反應(yīng)模式下, 通過對(duì)N-對(duì)甲苯磺酰腙的2位引入不同的親核基團(tuán), 有望實(shí)現(xiàn)各種含有二苯并多元雜環(huán)結(jié)構(gòu)的三環(huán)類化合物的合成. 圖式4 可能的催化循環(huán)圖 中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所黃學(xué)良教授課題組 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3988-3989. DOI:10.6023/cjoc202000082, 
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