本文作者：杉杉
導讀 炔基結構廣泛存在于天然產物和生物活性分子中，同時也可作為多功能性的基團用于后期的衍生化。常規(guī)的合成方法為通過鹵化及Sonogashira交叉偶聯(lián)，將炔烴引入雜芳烴中，該方法的區(qū)域選擇性完全取決于鹵化步驟。類似地方法也可實現(xiàn)噻吩的直接炔基化。近日，德國明斯特大學（Westf?lische Wilhelms-Universit?t Münster）Manuel van Gemmeren課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表論文，報道了鈀催化噻吩的C-H活化/炔基化反應。解決了噻吩C3取代基的區(qū)域選擇性（C2或C5炔基化）難題，通過兩組反應條件實現(xiàn)區(qū)域發(fā)散反應，從而選擇性地合成目標異構體。此外，該方法具有廣泛的底物范圍，為后期修飾提供了多種可能。 Catalyst Controlled Regiodivergent C-H Alkynylation ofThiophenes Arup Mondal, and Manuel van Gemmeren* Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202012103 https://doi.org/10.1002/ange.202012103 正文 噻吩結構廣泛存在于材料科學和藥物化學中，噻吩的直接功能化是獲取具有價值的噻吩衍生物的重要手段之一。炔基作為有機化學中常見的多功能性官能團，將其插入（雜）芳烴中最常用的方法是Sonogashira交叉偶聯(lián)，其中產物形成的區(qū)域選擇性取決于鹵化步驟。鑒于炔基化噻吩在藥物和有機材料中的重要性，迫切需要一種可直接獲取這些產物的替代方法（具有原子經(jīng)濟性），并且在區(qū)域選擇性面臨挑戰(zhàn)的情況下，也可以提供替補的產物。2010年，Waser[1]課題組報道了通過金和Br?nsted酸催化實現(xiàn)的2-位取代噻吩的C5炔基化反應，同時獲得一例3-位上含有富電子的C2炔基化的產物（Scheme 1）。此外，Su[2]課題組報道了Pd催化的2-取代的噻吩和苯乙炔的氧化交叉偶聯(lián)。然而，目前尚未獲得實現(xiàn)3-位取代噻吩的選擇性炔基化的通用方法。 對于3-位取代的噻吩，C-H活化的區(qū)域選擇性主要由取代基的空間和電子性質以及催化劑體系的敏感性決定。對于3-位上帶有供電子取代基（EDG）的底物，通常獲得C2產物。相反，對位阻敏感的催化劑為了避免和3-位取代基之間的空間沖突，從而形成C5產物。對于3-位上具有吸電子基團（EWG）時（具有路易斯堿性），可作為導向基團（DG），通過螯合控制促進C2位官能團化。2017年，Zeng[3]課題組報道了一種Ir催化芳烴鄰位的直接炔基化反應，其中包括一例噻吩底物（3-位取代有羧酸酯導向基團）的C2炔基化的例子（Scheme 1）。同樣，在2017年，Echavarren[4]課題組報道了Ru催化的芳烴鄰位炔基化反應，并獲得3-取代噻吩的C2和C4位雙炔基化產物，同時還報道了一例使用4-溴噻吩-3-羧酸作為底物，獲得C2單炔基化產物的工作（Scheme 1）。在2018年，同一課題組[5]報道了Rh催化的芳烴鄰位炔基化反應，其中包括一個3-取代噻吩與芐基醚作為弱DG來獲得C2產物的例子。綜上所述，噻吩的直接C-H炔基化仍然是一個極具挑戰(zhàn)性但具吸引力的課題。迄今為止，更具挑戰(zhàn)性的3-取代噻吩底物選擇性官能化仍是一項難題。 基于上述的結果以及該課題組在控制雜芳烴C-H活化區(qū)域選擇性方面的經(jīng)驗，作者認為，通過合理催化劑的設計，可實現(xiàn)噻吩C2和C5選擇性炔基化。 首先，作者以3-己基噻吩1a和溴代炔烴2a作為模型底物，進行了相關炔基化反應條件的篩選（Scheme 2）。通過對配體的設計，作者發(fā)現(xiàn)，使用L4時，以高收率（71％）和區(qū)域選擇性（94∶6）獲得目標化合物3a-C5。此外，對照實驗表明（Table 1），該反應需具有雙重配體，缺少任何一種配體時反應結果明顯較差。 在獲得上述最佳反應條件后，作者開始對噻吩底物1進行了擴展（Scheme 3）。通過產物3a-C5至3c-C5的對比發(fā)現(xiàn)，烷基取代基的空間位阻降低會使C5選擇性降低。具有酯、醚、?；〈牡孜?，也具有良好的C5選擇性（3d-C5至3h-C5）。3-芳基取代的噻吩的底物，芳基不受電子效應影響，均可獲得相應的產物3i-C5至3m-C5。此外，非天然氨基酸衍生物（3n-C5）和雌酮衍生物（3o-C5）也成功地進行了炔基化，進一步體現(xiàn)了反應的實用性。 隨后，作者開始開發(fā)C2選擇性催化劑體系，作者認為通過提高催化劑的親電性，可以實現(xiàn)電子控制（Scheme 4）。當配體上具有更強的吸電子取代基L8時，可獲得4:1的選擇性，有利于C2產物的生成。此外，作者還對其它參數(shù)進行了優(yōu)化，以進一步提高收率和選擇性。 緊接著，作者對C2炔基化的范圍進行了擴展（Scheme 5）。當烷烴的取代基的位阻越小，則C2選擇性越好（3a-C2-3c-C2）。值得注意的是，含有鹵代基（3p-C2和3q-C2）以及強供電子的甲氧基（3r-C2）基團時，僅產生C2產物。同時，各類芳基取代的噻吩，均可實現(xiàn)C2炔基化反應，生成產物3i-C2至3m-C2。值得注意的是，苯環(huán)上的供電子甲氧基取代基（3i-C2）比缺電子酯取代基（3m-C2）具有更高的C2選擇性。同時，該催化劑體系也成功的對非天然氨基酸衍生物（3n-C2）和雌酮衍生物（3o-C2）的C2炔基化反應。 此外，作者對溴代炔烴2的底物范圍也進行了擴展（Scheme 6）。反應結果表明，在標準的C2和C5炔基化的條件下，均可獲得令人滿意的產率和相應的選擇性，從而獲得4-C5至12-C5和4-C2至12-C2。然而，具有α-非季取代基（如環(huán)己基或正己基）的溴代炔烴以及苯乙炔衍生的溴代炔烴均未形成任何產物，但可先進行上述標準反應后，再除去TIPS-基團，然后進行Sonogashira交叉偶聯(lián)，即可獲得相應的目標產物。 同時，對于區(qū)域選擇性具有較低挑戰(zhàn)性的2-取代基噻吩（如乙基、甲氧基、苯、鹵素），同樣可在上述的標準條件下反應，獲得相應的目標產物14a-14e。同樣，2,3-二取代（14f）也具有良好的耐受性。因此，該催化體系可作為噻吩炔基化的通用方法（Scheme 7）。 總結 德國明斯特大學Manuel van Gemmeren課題組報道了利用一對通用Pd催化體系，分別實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性3-取代噻吩底物的C5-和C2-炔基化反應，獲得相應的C5-和C2-炔基化產物的工作。同時，該催化劑體系也成功的對非天然氨基酸衍生物和雌酮衍生物進行了相關的炔基化反應，進一步體現(xiàn)了反應的實用性。 參考文獻
[1] J. P. Brand, J. Waser,[1] J. P. Brand, J. Waser, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7304.
[2] a) X. Jie, Y. Shang, P. Hu, W. Su, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52,3630; b) additionally, a single example of a C5-selective alkynylationwith a 2,3-disubstituted thiophene substrate has been described by Liand coworkers: B. Liu, W. Ouyang, J. Nie, Y. Gao, K. Feng, Y. Huo, Q.Chen, X. Li, Chem. Commun2020, DOI: 10.1039/D0CC04739B.
[3] C. Chen, P. Liu, J. Tang, G. Deng, X. Zeng, Org. Lett. 2017, 19, 2474.
[4] E. Tan, A. I. Konovalov, G. A. Fernández, R. Dorel, A. M. Echavarren,Org. Lett. 2017, 19, 5561.
[5] E. Tan, O. Quinonero, M. Elena de Orbe, A. M. Echavarren, ACS Catal.2018, 8, 2166.
