本文作者：杉杉
導讀 近日，上海有機所湯文軍課題組在德國應化雜志發(fā)表論文，報道鈀催化下去芳構環(huán)化反應，獲得多種帶有不同類型和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架，同時也合成了tubingensin B、aspernomine等天然產物骨架以及龍血樹類天然產物dracaenones的簡易合成。此外，使用手性鈀催化劑，可實現(xiàn)不對稱去芳構環(huán)化反應，獲得高達99％ee的多種橋聯(lián)多環(huán)骨架。 Expedite Construction of Various Bridged Polycyclic Skeletons by Palladium‐Catalyzed Dearomatization Wenjun Tang, Xingye Mu, Hanxiao Yu, Henian Peng, Wenrui Xiong, Ting Wu Angew. Chem. Int. Ed. Early View, DOI：10.1002/anie.202000953 正文 許多具有重要生物活性的復雜天然產物都含有芳基季碳中心的橋聯(lián)多環(huán)骨架，如止痛藥嗎啡（morphine）、石蒜科生物堿中文殊蘭堿（crinine）、抗丙型肝炎二萜烯十一醇（elevenol）、高異黃烷10,11-dihydroxydracaenon C、吲哚二萜類tubingensin B和吲哚生物堿aspernomine（Figure 1）。盡管在復雜多環(huán)天然產物的合成方面已取得了巨大的進步，但仍然缺乏有效且通用的方法來合成含有全碳四元中心橋聯(lián)多環(huán)骨架。在此，上海有機所湯文軍課題組報道了一種簡便而通用的方法，通過鈀催化的去芳構環(huán)化反應構建多種橋聯(lián)多環(huán)骨架的衍生物。 自然界以充分利用自由基氧化偶聯(lián)過程來構建多種多環(huán)天然產物，如(R)-牛心果堿（reticuline）在salutaridine合成酶的作用下被NADPH/O2氧化為沙羅泰里啶（salutaridine）（嗎啡和可待因的生物合成前體）。盡管在多種天然產物的生物合成中得以應用，但由于化學和區(qū)域選擇性問題，分子內氧化偶聯(lián)常常獲得較低的產率，從而難以擴大生產（Scheme 1-1）。相比之下，鈀催化下分子內去芳化反應可在芳基鹵化物和苯酚之間進交叉偶聯(lián)反應，從而具有高收率、高區(qū)域選擇性、高化學選擇性等優(yōu)點。在鈀催化分子內去芳構反應的最新研究中，可高效構建雙環(huán)、稠合三環(huán)和螺三環(huán)化合物（Scheme 1-2）。如果使用手性鈀催化劑，可以獲得手性多環(huán)骨架。盡管如此，更為復雜的橋聯(lián)四環(huán)骨架的構建尚未報告。而且，迄今為止，還沒有有效的方法可以統(tǒng)籌獲得具有不同環(huán)尺寸和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架。在這里，上海有機所湯文軍課題組報道了一種去芳構環(huán)化反應，可用于合成多種復雜的橋聯(lián)四環(huán)骨架（Scheme 1-3），同時使用手性鈀催化劑，以對映選擇性的方式，獲得高達99％ee的多種橋聯(lián)四環(huán)骨架。 首先，作者以1a作為反應的模型底物，進行相關配體的篩選（Table 1）。使用[Pd(cinnamyl)Cl]2作為催化劑，K2CO3作為堿，同時加入不同的磷配體，在甲苯中90℃反應6h，反應結果表明，加入單磷配體可獲得目標產物，當使用SPhos、RuPhos、Cy3P、tBu3P時產率中等（40-60％），而使用JohnPhos或PPh3時產率卻很低（<20％），進一步說明了該轉化需要富電子的單磷配體。因此，缺電子的配體TFP沒有獲得任何產物。當使用聯(lián)芳基單磷配體（BI-DIME）時，以78％的收率獲得環(huán)化產物2a，而使用空間位阻更大的配體L3則以82％的收率獲得2a。此外，在3,5-位具有取代的配體L4和L5甚至獲得更高的收率，用L5作為配體時，以95％的產率獲得產物2a。但使用含有P-Cy取代基的BI-DIME的L2配體時效果較差，同時雙磷配體XantPhos和WingPhos難以促進反應的進行。 在獲得上述最佳反應條件后，作者開始對底物進行了擴展（Table 2）。反應結果表明，該反應具有良好的底物適用性，可獲得相應的橋環(huán)[2,2,2]產物2a–2g。以優(yōu)異的產率獲得含有兩個芐基季碳的產物2c–d，2f–2g，但僅以中等產率獲得含有芐基叔碳的產物2b和2e，可能由于兩種亞基之間的構象差異導致。除了橋環(huán)[2,2,2]骨架外，同樣可以獲得中等以上收率的橋環(huán)[2,2,1]產物2h–2i、橋環(huán)[2,3,1]產物2j–2k、橋環(huán)[2,3,2]產物2l、橋環(huán)[3,2,2]產物2m–2n、橋環(huán)[3,3,1]產物2o–2t、橋環(huán)[3,2,1]產物2u–2w、橋環(huán) [3,1,3]產物2x等。同時，該反應不受電子效應影響，均可獲得相應的產物2p–2r。該方法代表了構建不同的橋聯(lián)四環(huán)骨架的最通用方法之一。由于副產物的存在，導致2h、2j、2x、2aa收率偏低。值得注意的是，化合物2l屬于的橋聯(lián)多環(huán)tubingensin B骨架。此外，含有氮、氧等雜原子也能夠與體系兼容，獲得相應的雜環(huán)產物2y、2z、2aa，可用于生物堿的合成。 基于此，該課題組實現(xiàn)了多達8種芳基季碳橋環(huán)結構的構建，并成功的構建氮雜環(huán)與氧雜環(huán)的構建。 吲哚二萜生物堿Aspernomine是一種復雜的吲哚二萜類化合物，作為抗昆蟲、抗真菌藥物。從結構上講，它包含一個5H-6,12a-甲二苯并[b,d]偶氮堿骨架，可通過鈀催化的去芳構環(huán)化反應快速制備（Scheme 2）。因此，可通過酮3和苯胺4之間進行還原胺化，再經ClCOOMe進行氨甲?；纬闪水a物5。隨后，使用Pd-L5催化劑，在甲苯中100℃反應，獲得92％的收率的5H-6,12a-甲基二苯并[b,d]偶氮堿衍生物6。此外，產物6可通過選擇性加氫，然后用KMnO4/NaIO4氧化形成羧酸7，可以輕松裂解一個碳環(huán)，從而形成橋聯(lián)三環(huán)骨架。 Dracaenones（從中草藥龍血中分離出來）可作為神經退行性疾病的治療劑。10,11-二羥基dracaenone C的合成是通過將兩個富電子芳基環(huán)之間進行分子內氧化偶聯(lián)反應。而分子去芳構環(huán)化反應，不受電子效影響，適用于多種dracaenones及其衍生物的合成（Scheme 3）。因此，在8和9a–9c之間首先經醛醇縮合反應，獲得78-86％的產率得不飽和酮10a–10c，隨后在Et3SiH/TFA的條件下還原10a–10c得到產物11a–11c，最后在Pd-L5催化劑的標準條件下反應，即可獲得環(huán)化產物10,11-二羥基-dracaenone（12a, 92%），dracaenone（12b, 90%），10-羥基-11-甲氧基dracaenone（12c, 78%）。 如果使用手性鈀催化劑，則可以采用去對稱化的策略進行去芳構環(huán)化反應，構建多種手性橋聯(lián)四環(huán)骨架。因此，作者使用Pd-(S)-BI-DIME作為手性催化劑，由相應的底物合成了六個手性橋接四環(huán)骨架（Table 3）。值得注意的是，以60％的產率，99％的ee值獲得產物2ae’，進一步證明了該不對稱轉化的高效性。 總結 總結：上海有機所湯文軍課題組報道了一種高效的鈀催化去芳構環(huán)化反應，構建多種環(huán)尺寸和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架。該方法具有廣泛的底物范圍，同時合成了多種的骨架及天然產物的簡易合成，包括tubingensin B、dracaenones等。
