本文作者：杉杉
導(dǎo)讀 近日，上海有機(jī)所湯文軍課題組在德國(guó)應(yīng)化雜志發(fā)表論文，報(bào)道鈀催化下去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，獲得多種帶有不同類型和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架，同時(shí)也合成了tubingensin B、aspernomine等天然產(chǎn)物骨架以及龍血樹類天然產(chǎn)物dracaenones的簡(jiǎn)易合成。此外，使用手性鈀催化劑，可實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，獲得高達(dá)99％ee的多種橋聯(lián)多環(huán)骨架。 Expedite Construction of Various Bridged Polycyclic Skeletons by Palladium‐Catalyzed Dearomatization Wenjun Tang, Xingye Mu, Hanxiao Yu, Henian Peng, Wenrui Xiong, Ting Wu Angew. Chem. Int. Ed. Early View, DOI：10.1002/anie.202000953 正文 許多具有重要生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物都含有芳基季碳中心的橋聯(lián)多環(huán)骨架，如止痛藥嗎啡（morphine）、石蒜科生物堿中文殊蘭堿（crinine）、抗丙型肝炎二萜烯十一醇（elevenol）、高異黃烷10,11-dihydroxydracaenon C、吲哚二萜類tubingensin B和吲哚生物堿aspernomine（Figure 1）。盡管在復(fù)雜多環(huán)天然產(chǎn)物的合成方面已取得了巨大的進(jìn)步，但仍然缺乏有效且通用的方法來合成含有全碳四元中心橋聯(lián)多環(huán)骨架。在此，上海有機(jī)所湯文軍課題組報(bào)道了一種簡(jiǎn)便而通用的方法，通過鈀催化的去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建多種橋聯(lián)多環(huán)骨架的衍生物。 自然界以充分利用自由基氧化偶聯(lián)過程來構(gòu)建多種多環(huán)天然產(chǎn)物，如(R)-牛心果堿（reticuline）在salutaridine合成酶的作用下被NADPH/O2氧化為沙羅泰里啶（salutaridine）（嗎啡和可待因的生物合成前體）。盡管在多種天然產(chǎn)物的生物合成中得以應(yīng)用，但由于化學(xué)和區(qū)域選擇性問題，分子內(nèi)氧化偶聯(lián)常常獲得較低的產(chǎn)率，從而難以擴(kuò)大生產(chǎn)（Scheme 1-1）。相比之下，鈀催化下分子內(nèi)去芳化反應(yīng)可在芳基鹵化物和苯酚之間進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而具有高收率、高區(qū)域選擇性、高化學(xué)選擇性等優(yōu)點(diǎn)。在鈀催化分子內(nèi)去芳構(gòu)反應(yīng)的最新研究中，可高效構(gòu)建雙環(huán)、稠合三環(huán)和螺三環(huán)化合物（Scheme 1-2）。如果使用手性鈀催化劑，可以獲得手性多環(huán)骨架。盡管如此，更為復(fù)雜的橋聯(lián)四環(huán)骨架的構(gòu)建尚未報(bào)告。而且，迄今為止，還沒有有效的方法可以統(tǒng)籌獲得具有不同環(huán)尺寸和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架。在這里，上海有機(jī)所湯文軍課題組報(bào)道了一種去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，可用于合成多種復(fù)雜的橋聯(lián)四環(huán)骨架（Scheme 1-3），同時(shí)使用手性鈀催化劑，以對(duì)映選擇性的方式，獲得高達(dá)99％ee的多種橋聯(lián)四環(huán)骨架。 首先，作者以1a作為反應(yīng)的模型底物，進(jìn)行相關(guān)配體的篩選（Table 1）。使用[Pd(cinnamyl)Cl]2作為催化劑，K2CO3作為堿，同時(shí)加入不同的磷配體，在甲苯中90℃反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)果表明，加入單磷配體可獲得目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)使用SPhos、RuPhos、Cy3P、tBu3P時(shí)產(chǎn)率中等（40-60％），而使用JohnPhos或PPh3時(shí)產(chǎn)率卻很低（<20％），進(jìn)一步說明了該轉(zhuǎn)化需要富電子的單磷配體。因此，缺電子的配體TFP沒有獲得任何產(chǎn)物。當(dāng)使用聯(lián)芳基單磷配體（BI-DIME）時(shí)，以78％的收率獲得環(huán)化產(chǎn)物2a，而使用空間位阻更大的配體L3則以82％的收率獲得2a。此外，在3,5-位具有取代的配體L4和L5甚至獲得更高的收率，用L5作為配體時(shí)，以95％的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物2a。但使用含有P-Cy取代基的BI-DIME的L2配體時(shí)效果較差，同時(shí)雙磷配體XantPhos和WingPhos難以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。 在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。反應(yīng)結(jié)果表明，該反應(yīng)具有良好的底物適用性，可獲得相應(yīng)的橋環(huán)[2,2,2]產(chǎn)物2a–2g。以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得含有兩個(gè)芐基季碳的產(chǎn)物2c–d，2f–2g，但僅以中等產(chǎn)率獲得含有芐基叔碳的產(chǎn)物2b和2e，可能由于兩種亞基之間的構(gòu)象差異導(dǎo)致。除了橋環(huán)[2,2,2]骨架外，同樣可以獲得中等以上收率的橋環(huán)[2,2,1]產(chǎn)物2h–2i、橋環(huán)[2,3,1]產(chǎn)物2j–2k、橋環(huán)[2,3,2]產(chǎn)物2l、橋環(huán)[3,2,2]產(chǎn)物2m–2n、橋環(huán)[3,3,1]產(chǎn)物2o–2t、橋環(huán)[3,2,1]產(chǎn)物2u–2w、橋環(huán) [3,1,3]產(chǎn)物2x等。同時(shí)，該反應(yīng)不受電子效應(yīng)影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2p–2r。該方法代表了構(gòu)建不同的橋聯(lián)四環(huán)骨架的最通用方法之一。由于副產(chǎn)物的存在，導(dǎo)致2h、2j、2x、2aa收率偏低。值得注意的是，化合物2l屬于的橋聯(lián)多環(huán)tubingensin B骨架。此外，含有氮、氧等雜原子也能夠與體系兼容，獲得相應(yīng)的雜環(huán)產(chǎn)物2y、2z、2aa，可用于生物堿的合成。 基于此，該課題組實(shí)現(xiàn)了多達(dá)8種芳基季碳橋環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，并成功的構(gòu)建氮雜環(huán)與氧雜環(huán)的構(gòu)建。 吲哚二萜生物堿Aspernomine是一種復(fù)雜的吲哚二萜類化合物，作為抗昆蟲、抗真菌藥物。從結(jié)構(gòu)上講，它包含一個(gè)5H-6,12a-甲二苯并[b,d]偶氮堿骨架，可通過鈀催化的去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)快速制備（Scheme 2）。因此，可通過酮3和苯胺4之間進(jìn)行還原胺化，再經(jīng)ClCOOMe進(jìn)行氨甲酰化，形成了產(chǎn)物5。隨后，使用Pd-L5催化劑，在甲苯中100℃反應(yīng)，獲得92％的收率的5H-6,12a-甲基二苯并[b,d]偶氮堿衍生物6。此外，產(chǎn)物6可通過選擇性加氫，然后用KMnO4/NaIO4氧化形成羧酸7，可以輕松裂解一個(gè)碳環(huán)，從而形成橋聯(lián)三環(huán)骨架。 Dracaenones（從中草藥龍血中分離出來）可作為神經(jīng)退行性疾病的治療劑。10,11-二羥基dracaenone C的合成是通過將兩個(gè)富電子芳基環(huán)之間進(jìn)行分子內(nèi)氧化偶聯(lián)反應(yīng)。而分子去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，不受電子效影響，適用于多種dracaenones及其衍生物的合成（Scheme 3）。因此，在8和9a–9c之間首先經(jīng)醛醇縮合反應(yīng)，獲得78-86％的產(chǎn)率得不飽和酮10a–10c，隨后在Et3SiH/TFA的條件下還原10a–10c得到產(chǎn)物11a–11c，最后在Pd-L5催化劑的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，即可獲得環(huán)化產(chǎn)物10,11-二羥基-dracaenone（12a, 92%），dracaenone（12b, 90%），10-羥基-11-甲氧基dracaenone（12c, 78%）。 如果使用手性鈀催化劑，則可以采用去對(duì)稱化的策略進(jìn)行去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建多種手性橋聯(lián)四環(huán)骨架。因此，作者使用Pd-(S)-BI-DIME作為手性催化劑，由相應(yīng)的底物合成了六個(gè)手性橋接四環(huán)骨架（Table 3）。值得注意的是，以60％的產(chǎn)率，99％的ee值獲得產(chǎn)物2ae’，進(jìn)一步證明了該不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的高效性。 總結(jié) 總結(jié)：上海有機(jī)所湯文軍課題組報(bào)道了一種高效的鈀催化去芳構(gòu)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建多種環(huán)尺寸和雜環(huán)的橋聯(lián)四環(huán)骨架。該方法具有廣泛的底物范圍，同時(shí)合成了多種的骨架及天然產(chǎn)物的簡(jiǎn)易合成，包括tubingensin B、dracaenones等。
