作為最小的碳環(huán)，環(huán)丙烷因為其獨特的成鍵模式與潛在的環(huán)張力而具有重要的研究價值。手性環(huán)丙烷是許多天然產(chǎn)物或生物活性分子中的關鍵結構單元，也是有機合成中的重要合成中間體。因此，發(fā)展一種非對映和對映選擇性地制備官能團化的烷基環(huán)丙烷的方法對于復雜分子的合成與藥物開發(fā)具有重要意義。此前報道過的對映選擇性地合成環(huán)丙烷結構的方法主要有：金屬催化的卡賓對末端烯烴的插入反應；烯丙醇或高烯丙醇的Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應；共軛加成串聯(lián)活化烯烴環(huán)化成環(huán)丙烷等。盡管這些方法能達到較高的選擇性，但一些限制依然存在：對于卡賓插入和共軛加成串聯(lián)環(huán)化要求有吸電子取代基對于烯烴經(jīng)行活化，而Simmons-Smith環(huán)丙烷化則要求有導向基團的存在。另外一種更加普適性的策略則是催化的環(huán)丙烯的氫烷基化反應，無需預先安裝特定官能團，就可以通過單一轉化制備出多種多取代的環(huán)丙烷。早期Marek課題組的工作利用格氏試劑或鋅試劑在銅催化下的可以在環(huán)丙烯上引入簡單烷基，但是該方法只能引入無官能團的簡單烷基，同時會產(chǎn)生化學計量的副產(chǎn)物。
過渡金屬催化的環(huán)丙醇開環(huán)產(chǎn)生的高烯醇金屬鹽參與的偶聯(lián)反應或對不飽和碳碳鍵的加成反應可以用于β-官能團化酮的合成，但其中對映選擇性的轉化的例子寥寥無幾。僅有的一例是由Yoshikai課題組報道的高烯醇鈷對于氧雜橋環(huán)烯烴的立體選擇性的加成，但底物范圍也限于氧雜橋環(huán)烯烴。近日，上海有機所孟繁柯課題組利用簡單易得的環(huán)丙醇開環(huán)原位產(chǎn)生的高烯醇鈷中間體，使用商業(yè)可得的(S,S)-Et-DuPhos配體與Co(OAc)2組合為催化劑，設計了鈷催化環(huán)丙烯的不對稱氫烷基化反應，高立體選擇性構建了烷基取代環(huán)丙烷。該反應反應條件溫和，底物范圍廣，官能團兼容性好，為原子經(jīng)濟性的反應。相關工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
Scheme 1. Catalytic enantioselective transformations of cyclopropenes and cyclopropanols.作者首先選擇3,3-二取代環(huán)丙烯1a與環(huán)丙醇2a作為模板底物，對于配體、溶劑、反應溫度經(jīng)行篩選，發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)的配體4h、溶劑MeCN下，當鈷鹽上的配陰離子為醋酸根時（即Co(OAc)2為鈷源），作為添加劑的外加質子源MeOH和堿DABCO都不是必須的。Table 1. Optimization of reaction
在優(yōu)化條件下，作者對該反應的底物普適性經(jīng)行了探究。對于環(huán)丙烯的芳基上不論是吸電子基團、給電子基團、鄰位位阻基團和雜芳環(huán)都高效地得到高立體選擇性地產(chǎn)物。
Scheme 2. Scope of cyclopropenes.對于環(huán)丙醇上不論是吸電子取代、富電子取代芳基或是雜芳基、烯基都能很好兼容。對于鄰位帶位阻的芳基環(huán)丙醇（5h）和烷基取代環(huán)丙醇（5o）則得到稍低的對映選擇性。
Scheme 3. Scope of cyclopropanols. [a] The reaction was performed at 25 ℃. [b] The reaction time was 20 h.值得一提的是，對于酯基取代環(huán)丙醇這類有挑戰(zhàn)性的底物在該體系下也能很好反應。因為酯基的強吸電子性可能會導致形成高烯醇鈷時酮羰基的氧對于鈷中心配位能力減弱，從而降低高烯醇鈷的反應活性。但通過加入20 mol%的堿DABCO和15當量的MeOH，同時降低催化劑當量和反應濃度，能夠以稍低的收率和最高>95:5 dr, 98:2 er得到一系列含環(huán)丙烷的α-酮酯，這是一類重要的合成中間體，對于有生物活性的分子的合成有重要意義。
Scheme 4. Scope of reactions with the ester-containing cyclopropanol.為了證明該反應的實用性，作者對進行了一系列的衍生化實驗。產(chǎn)物的酮可以經(jīng)CBS還原得到相應的手性醇；也可以經(jīng)Baeyer-Villiger氧化得到酯；產(chǎn)物α-酮酯可以經(jīng)Dakin氧化得到羧酸，后經(jīng)Curtius重排得到胺；而烯基取代環(huán)丙醇的氫烷基化產(chǎn)物α,β-不飽和酮可以被高效地還原為飽和的烷基酮，解決了烷基取代環(huán)丙醇對映選擇性低的問題。
Scheme 5. Functionalization.最后作者經(jīng)初步的機理實驗表明：第一，高烯醇鈷以syn-加成到環(huán)丙烯上位阻小的一側，且形成的手性碳鈷鍵在后續(xù)質子化中不會發(fā)生異構化；第二，當投入1:1的氘代與非氘代環(huán)丙醇時，環(huán)丙烷上有22%的氫被氘代，說明質子轉移步驟（II到III或者VII到3a）可能為決速步。令人意外的是，作者還發(fā)現(xiàn)在酮的α-位有10%的氫被氘代，對此，作者又進行了控制實驗，結果表明羰基α-位的氘可能是由高烯醇鈷中間體的烯醇化引入的。
Scheme 6. Preliminary mechanistic studies.
孟繁柯課題組發(fā)展了首例鈷催化的利用環(huán)丙醇原位產(chǎn)生高烯醇鈷對環(huán)丙烯的不對稱氫烷基化反應，可以高效高立體選擇性原子經(jīng)濟的構建手性的三取代環(huán)丙烷。文章第一作者是上海有機所博士生黃巍。Cobalt‐Catalyzed Diastereo‐ and Enantioselective Hydroalkylation of Cyclopropenes with Cobalt‐HomoenolatesAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012122
