構(gòu)筑手性碳-碳鍵一直是化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)亦是難點(diǎn)。前期，南方科技大學(xué)劉心元課題組報(bào)道了銅催化的二級(jí)烷基鹵化物和末端炔烴發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)構(gòu)筑手性的C(sp3)-C(sp)鍵（Nat. Chem. 2019, 11, 1158.）（圖1a）。然而，該方法仍然有提升的空間，因?yàn)楹芏嗤榛u化物需要繁瑣的合成步驟；其次一些烷基鹵化物不穩(wěn)定，在反應(yīng)條件下并不能生成目標(biāo)產(chǎn)品。相對(duì)而言，烷基羧酸是一類廉價(jià)、易得、穩(wěn)定的有機(jī)化合物。目前，過(guò)渡金屬催化的烷基羧酸或它們的氧化還原活性酯發(fā)生的自由基脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑碳-碳鍵已取得了很大的進(jìn)步。然而，直到目前為止使用易得的末端炔烴實(shí)現(xiàn)脫羧交叉偶聯(lián)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化尚未見(jiàn)報(bào)道。究其原因可能是由于這類高活性的前手性烷基自由基中間體較難實(shí)現(xiàn)立體控制，其次末端炔烴在反應(yīng)體系中很容易發(fā)生Glaser自身偶聯(lián)反應(yīng)生成副產(chǎn)物二炔。最近劉心元課題組首次報(bào)道了使用末端炔烴實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱自由基脫羧炔基化反應(yīng)（圖1b）。該方法的成功在于使用的銅催化劑既可以作為光催化劑也可以作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑。其次，作者也成功地抑制了烷基自由基和末端炔烴自身偶聯(lián)反應(yīng)。而且，與作者之前報(bào)道的方法（圖1a）相比該方法底物范圍有所拓寬，可以合成一些使用烷基鹵化物不能得到的手性炔化合物。相關(guān)研究成果近日在Angewandte Chemie International Edition上在線發(fā)表。
圖1. 不對(duì)稱自由基脫羧炔基化反應(yīng)。 接下來(lái)，作者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化。通過(guò)偶聯(lián)不同的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）與2-苯基丙酸我們成功地抑制了烷基自由基和末端炔烴自身偶聯(lián)反應(yīng)也提高了反應(yīng)的收率。經(jīng)過(guò)對(duì)其他反應(yīng)參數(shù)的考察，我們最終確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為CuI (10 mol%)，L1 (12 mol%)，Cs2CO3 (3.5 equiv.)，溶劑為三氟甲苯，反應(yīng)溫度為室溫，光源為24 W藍(lán)色LED燈（圖2）。 圖2. 優(yōu)化反應(yīng)條件。 在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者考察了底物的范圍。對(duì)于NHP-酯部分，作者發(fā)現(xiàn)NHP-酯上連有不同的取代基反應(yīng)均能有效地進(jìn)行（圖3，3-17）。其中，一些活性基團(tuán)如氯（圖3，7）、酯基（圖3，8）、炔基（圖3，9）、烯基（圖3，10）并未受到任何影響。此外，對(duì)于一些非甾體類抗炎藥如布洛芬、氟比洛芬等衍生的NHP-酯，反應(yīng)也能以較高的收率和ee值生成目標(biāo)產(chǎn)品（圖3，18-21）。而且，作者也對(duì)天然產(chǎn)物雌素酮進(jìn)行了后期的官能團(tuán)修飾（圖3，22）。當(dāng)NHP-酯中含有雜環(huán)如吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩時(shí)，反應(yīng)也能有效地進(jìn)行（圖3，23-25）。值得注意的是，烯丙位和氨基甲酰基羧酸衍生的NHP-酯也適用于該反應(yīng)（圖3，26-28）。然而，高芐位和三級(jí)羧酸衍生的NHP-酯并不適用于該反應(yīng)（圖3，29-30）。與作者先前報(bào)道的方法相比，當(dāng)NHP-酯的鄰位連有取代基時(shí)，反應(yīng)可以以更高的收率生成炔基化產(chǎn)品（圖3，31-32）。當(dāng)NHP-酯的對(duì)位連有強(qiáng)吸電子或供電子基團(tuán)以及環(huán)狀的NHP-酯，反應(yīng)均能以中等到較高的收率和ee值生成目標(biāo)產(chǎn)品（圖3，33-38），表明該反應(yīng)具有廣闊的底物適用范圍。 圖 3. 考察活性酯的范圍。 接下來(lái)，作者探索了炔烴的范圍。不論是芳基炔烴、芳雜環(huán)炔烴還是烷基炔烴，反應(yīng)均能有效地生成目標(biāo)化合物（圖4，39-63）。此外，作者還合成了G-蛋白偶聯(lián)受體GPR40激動(dòng)劑AMG 837的一個(gè)關(guān)鍵中間體（圖4，64）。為了驗(yàn)證反應(yīng)的實(shí)用性，作者將手性炔化合物39進(jìn)行了立體選擇性的部分氫化和完全氫化，所得產(chǎn)物的ee值保持（圖4，65-66）。同時(shí)，作者嘗試了兩步“一鍋法”直接從易得的消旋的羧酸出發(fā)順利地合成了目標(biāo)產(chǎn)品。作者還將該方法進(jìn)行了放大量實(shí)驗(yàn)，其反應(yīng)結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)基本一致。 圖 4. 考察炔烴的范圍。 一系列的控制實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)可能是經(jīng)歷了自由基歷程，其可能的反應(yīng)機(jī)理如下：首先在Cs2CO3的作用下，CuI、配體L1和苯乙炔反應(yīng)生成中間體I；中間體I被光激發(fā)生成中間體II；隨后，中間體II對(duì)NHP-酯1進(jìn)行單電子還原生成了自由基中間體IV而本身被氧化為CuII絡(luò)合物（III）；最后，CuII絡(luò)合物（III）與自由基中間體IV相互作用生成了目標(biāo)產(chǎn)品手性炔化合物。同時(shí)，又生成了CuI絡(luò)合物以進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)。 圖 5. 可能的反應(yīng)機(jī)理。 總之，劉心元課題組報(bào)道了一種可見(jiàn)光誘導(dǎo)的銅催化的末端炔烴參與的不對(duì)稱自由基脫羧炔基化的新方法。在該方法中銅催化劑扮演了一個(gè)雙重的角色，既可以作為光催化劑又可以作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑。此外，通過(guò)使用不同的NHP-酯，作者成功地抑制了末端炔烴易發(fā)生的Glaser自身偶聯(lián)反應(yīng)，從而提高了反應(yīng)的效率。鑒于羧酸的易得和NHP-酯的高穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，與相應(yīng)的烷基鹵化物相比，該方法展示了一個(gè)較廣的底物范圍。因此，作者提供了一個(gè)有效的、一般的合成手性C(sp3)–C(sp)鍵以及手性C(sp3)–C(sp2/sp3)鍵的新策略。 論文信息： Photoinduced Copper-Catalyzed Asymmetric Decarboxylative Alkynylation with Terminal Alkynes Hai-Dong Xia, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Xiao-Yang Dong, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Li-Lei Wang, and Xin-Yuan Liu* 該課題組所有研究項(xiàng)目都得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、深圳市科創(chuàng)委等項(xiàng)目的大力資助。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202006317
