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本文作者：杉杉

近日，南佛羅里達大學史曉東和衢州學院謝艷課題組共同在ACS Catal.上發(fā)表論文，報道了一種通過電化學促進銥催化的末端炔烴的直接C-H炔基化反應的方法。該反應使用Ir(III)中間體的陽極氧化來促進還原消除，從而以優(yōu)秀的收率（高達95％）獲得所需的偶聯(lián)產(chǎn)物，避免了外部氧化劑的使用。同時，該反應僅產(chǎn)生H2作為唯一副產(chǎn)物，從而體現(xiàn)了高原子經(jīng)濟性。

在過去的二十年中，過渡金屬催化的C-H功能化迅速發(fā)展，作為直接構(gòu)建C-C鍵的高效方法。在已報道的文獻中，導向基團的策略可實現(xiàn)位置選擇性的引入新官能團 [1]，而金屬催化的C-H炔基化是引入炔基官能團的有效策略[2]。目前，促進氧化C-H炔基化存在兩種主要的方法，（1）使用外部化學氧化劑（path a）（如Cu(OAc)2，AgOAc等），（2）采用氧化還原活性炔烴作為反應物和氧化劑（path b）（如乙炔基苯并惡唑酮試劑（EBX）或炔基溴化物）。盡管已取得很大的進展，但在有機合成中的實際性仍存在局限。因此，迫切需要一種可替代方法以高效的實現(xiàn)與末端炔烴的C-H炔基化。

在過去的幾年中，電化學陽極氧化已成為化學合成中一種具有吸引力的策略。陽極氧化的優(yōu)勢在于可控的電池電勢（Ecell），無需外部氧化劑即可將過渡金屬陽離子氧化成較高的氧化態(tài)。盡管在過去的幾年中已取得巨大的進步，但是對于某些轉(zhuǎn)化而言，實現(xiàn)溫和的條件和良好的官能團兼容性仍然是一項挑戰(zhàn)。如炔烴可以通過遷移插入而與相應的金屬環(huán)發(fā)生反應，從而在電化學條件下生成環(huán)化產(chǎn)物[3-4]（path c）。在此，南佛羅里達大學史曉東和衢州學院謝艷課題組共同報道了通過電化學促進銥催化的C-H炔基化，通過陽極氧化促進還原消除（Scheme 1B）。該策略允許在溫和條件下實現(xiàn)末端炔烴（無外部化學氧化劑）的直接C-H炔基化。

Li課題組報道了通過Rh(III)和Ir(III)催化實現(xiàn)EBX（作為反應物和氧化劑）的C-H炔基化反應，但這種轉(zhuǎn)化的原子經(jīng)濟性很差[5]。最近，Xu課題組報道了Rh(III)配合物可快速活化C-H鍵，并將其應用于電化學氧化條件下直接構(gòu)筑C-P鍵[6]（Figure 1A）。受此啟發(fā)，是否這種化學方法可擴展到具有挑戰(zhàn)性的C-H炔基化反應中，從而避免了潛在的競爭性炔烴環(huán)化反應。

首先在有或無炔烴時，進行1a與Rh(III)或Ir(III)配合物之間的反應?？諝夥€(wěn)定的Cp*Ir(III)配合物2a是通過1a直接C-H活化獲得，配合物2b是通過往2a中加入炔烴獲得（Figure 1B）。值得注意的是，C-H活化和炔烴加成過程均在室溫下完成，突出了Ir(III)配合物在促進這些轉(zhuǎn)化中的效率。同時，該反應是通過定向C-H活化獲得銥-乙炔配合物的第一個例子。

首先，作者對反應條件進行了篩選（Table 1）。反應最佳條件為：使用[Cp*IrCl2]2為催化劑，KOPiv作為堿和電解質(zhì)，甲醇作為溶劑，可在5.0 mA電流中室溫反應（Ar保護），即可獲得95%收率的目標產(chǎn)物4b。

在獲得上述最佳反應條件后，作者開始對底物進行擴展（Table 2）。反應結(jié)果表明，給電子基團（EDG）和吸電子基團（EWG）取代的芳烴均能很好地發(fā)揮作用。通常，EDG取代的底物可在室溫下反應，以極高的收率（> 90％）獲得所需的產(chǎn)物。在某些情況下，具有EWG取代的底物需要高溫（50 oC）才能完全轉(zhuǎn)化（4d，4e）。對于具有較大間位取代基（4k）的苯，具有良好的區(qū)域選擇性（> 10:1），并且在受阻較小的C-H上發(fā)生了炔基化反應。在其他情況下，單-和二-炔基化之間的選擇性差（41–4w）。然而，在炔烴過量的情況下，以良好的收率獲得二炔基化產(chǎn)物。該策略也適合于空間位阻更大的間位取代苯（41–4o）的二炔基化。同時，具有吡啶（4v）和烯烴（4w）底物也與體系相容。此外，含有EDG和EWG的吡啶環(huán)，均以優(yōu)異的收率獲得所需的產(chǎn)物4aa–4ad。吡唑（4af）、喹啉（4ag）和嘌呤（4ah，4ai）也可用作導向基團來完成此轉(zhuǎn)化。值得注意的是，地西泮衍生物（4aj，4ak）也可成功的引入炔基基團，從而說明了該方法在藥物分子的后期功能化的潛在應用。

隨后，作者對O-（2-吡啶基）苯酚衍生物底物進行了擴展（Table 3）。然而，在上述最佳條件下，O-(2-吡啶基)苯酚衍生物未能實現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化。因此，作者重新進行條件的優(yōu)化，最終確定了使用Cp*Ir(DMSO)(OAc)2作為催化劑（7.5 mol％），nBu4NOAc（0.50 M）作為電解質(zhì)，在70 ℃的CF3CH2OH中通入5 mA恒定電流，即可獲得75％收率的目標產(chǎn)物5a。對于該底物，取代基的位置起關鍵作用。只帶有OPy取代時（5b，5j），轉(zhuǎn)化率略有降低。對于間位含有較大取代基（5c–5e），可以在位阻較小的位置實現(xiàn)炔基化反應。有趣的是，在間為上具有OMe、OCF3、F、Cl等時，則在更受阻礙的C-H鍵發(fā)生炔基化反應，獲得反向的區(qū)域選擇性產(chǎn)物5f–5i，5r。值得注意的是，在對位含有不同的取代基時，只獲得單炔基化產(chǎn)物5l–5p，突出了這類特定底物的良好化學選擇性。同樣，活性的溴基團（5n），含有雌酮（5q）和香豆素（5r）部分的底物，也同樣在這種條件下可以耐受。

為了進一步了解反應機理，作者首先進行了氘標記實驗。與先前報道的Rh催化不同[6]，在CD3OD中將1a與Cp*Ir(OAc)2混合時，未觀察到H-D交換。該結(jié)果表明C-Ir鍵具有出色的穩(wěn)定性，這可能導致Ir和Rh金屬環(huán)之間的反應性不同（Figure 2A）。同時，還進行了含有富電子和缺電子芳環(huán)的底物之間的競爭實驗。結(jié)果表明，富電子的芳環(huán)更受青睞，涉及乙酸鹽輔助的C-H活化途徑（CMD，協(xié)同金屬化去質(zhì)子化），然后形成穩(wěn)定的Ir-C鍵。此外，根據(jù)文獻方法[7]，吡啶保護基易除去，得到炔基取代的酚。為了進一步證明其合成實用性，作者進行了金催化6與氨基酸修飾的炔烴的氧化偶聯(lián)，以75％的收率獲得氨基酸衍生物7（Figure 2B）?？偟膩碚f，該反應在溫和條件下具有良好官能團耐受性，同時也為復雜分子的后期官能化提供了有效的途徑。

南佛羅里達大學史曉東和衢州學院謝艷課題組共同報道了通過Ir(III)催化經(jīng)電化學陽極氧化誘導的還原消除，實現(xiàn)與末端炔烴的定向C-H炔基化反應。同時，該反應具有廣泛的底物范圍、溫和反應條件以及出色的官能團耐受性。此外，該反應不僅代表了一種無需外部氧化劑即可引入炔烴官能團的新型原子經(jīng)濟方法，而且還提供了有關Ir(III)促進的C-H活化的機理見解，這將導致新合成用途的發(fā)現(xiàn)。

• (1) (a) Lyons, T. W.; Sanford, M. S. Palladium-Catalyzed Ligand-Directed C-H Functionalization Reactions. Chem. Rev. 2010, 110, 1147-1169. (b) Colby, D. A.; Tsai, A. S.; Bergman, R. G.; Ellman, J. A. Rhodium Catalyzed Chelation-Assisted C-H Bond Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 814-825. (c) Engle, K. M.; Mei, T. S.; Wasa, M.; Yu, J. Q. Weak Coordination as a Powerful Means for Developing Broadly Useful C-H Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802. (d) Neufeldt, S. R.; Sanford, M. S. Controlling Site Selectivity in Palladium-Catalyzed CH Bond Functionalization. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 936-946. (e) Rouquet, G.; Chatani, N. Catalytic Functionalization of C(sp(2))-H and C(sp(3))-H Bonds by Using Bidentate Directing Groups. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11726-11743. (f) Chen, Z. K.; Wang, B. J.; Zhang, J. T.; Yu, W. L.; Liu, Z. X.; Zhang, Y. H. Transition metalcatalyzed C-H bond functionalizations by the use of diverse directing groups. Org. Chem. Frontiers 2015, 2, 1107-1295. (g) Daugulis, O.; Roane, J.; Tran, L. D. Bidentate, Monoanionic Auxiliary-Directed Functionalization of Carbon-Hydrogen Bonds. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1053-1064.

• (2) For reviews, see: (a) Wang, M. M.; Wang, Z. X.; Shang, M.; Dai, H. X. Transition-Metal-Catalyzed C-H Alkynylation. Chinese J. Org. Chem. 2015, 35, 570-577. (b) Panda, B. Joy and Challenges of Alkynylation of Arenes and Heteroarenes through Double C-H Functionalizations. Asian J. Org. Chem. 2020, 9, 492-507. (c) Messaoudi, S.; Brion, J. D.; Alami, M. Transition-Metal-Catalyzed Direct C-H Alkenylation, Alkynylation, Benzylation, and Alkylation of (Hetero)arenes. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2010, 6495-6516. (d) Dudnik, A. S.; Gevorgyan, V. Formal Inverse Sonogashira Reaction: Direct Alkynylation of Arenes and Heterocycles with Alkynyl Halides. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2096-2098. (e) Caspers, L. D.; Nachtsheim, B. J. Directing-Group-mediated C?H-Alkynylations. Chem. Asian J. 2018, 13, 1231-1247. For examples of Sonogashira related alkynylation, see: (f) Sonogashira, K.,; Tohda, Y.; Hagihara, N. A Convenient Synthesis of Acetylenes: Catalytic Substitutions of Acetylenic Hydrogen with Bromoalkenes, Iodoarenes and Bromopyridines. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470. (g) Panda, B.; Sarkar, T. K. Gold and palladium combined for the Sonogashira-type cross-coupling of arenediazonium salts. Chem. Commun. 2010, 46, 3131-3133. (h) Chinchilla, R.; Nájera, C. Recent advances in Sonogashira reactions. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121.

• (3) (a) Yang, Q.-L.; Xing, Y.-K.; Wang, X.-Y.; Ma, H.-X.; Weng, X.-J.; Yang, X.; Guo, H.-M.; Mei, T.-S. Electrochemistry- Enabled Ir-Catalyzed Vinylic C–H Functionalization. J. Am. Chem. <em style="border-width: 0px;border-style: initial;border