在交叉偶聯(lián)化學(xué)的最新進展中，脂肪族羧酸或其活化的酯衍生物成為了催化脫羧C–C鍵形成轉(zhuǎn)化中的便捷烷基供體。由此發(fā)展了一類利用N-酰氧基鄰苯二甲酰亞胺（或NHPI酯）的炔烴或烯烴的脫羧烷基加成反應(yīng)。受先前研究的啟發(fā)，研究人員猜想烷基NHPI酯是否可以與炔烴及鹵代炔烴一起實現(xiàn)三組分反應(yīng)，以獲得具有合成有價值的非環(huán)1,3-烯炔結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)用化學(xué)品和材料中。
近年來，穩(wěn)定的親電有機鹵化物和氧化還原活性酯衍生的碳基自由基與C–C π鍵的區(qū)域選擇性三組分雙碳官能化反應(yīng)取得了快速發(fā)展。大多數(shù)還原性烷基官能化反應(yīng)都是以碘代或溴代烷烴作為烷基自由基供體，與烯烴進行烷基-芳基或烷基-烯基加成（Scheme 1A）。相反，炔烴的這類雙官能化反應(yīng)未被發(fā)展，并且局限于與有機碘試劑的烷基-芳基化。目前，三組分還原炔基化策略仍存在著一個難題，即在鎳基絡(luò)合物存在下，鹵代炔親電體更傾向于發(fā)生自身偶聯(lián)，這將抑制所需的烷基炔基化過程（Scheme 1A）。近日，新加坡國立大學(xué)許民瑜（Ming Joo Koh）教授和趙宇（Yu Zhao）教授報道了鎳催化的炔烴、溴化炔和氧化還原活性的N-酰氧基鄰苯二甲酰亞胺的烷基炔基化反應(yīng)，并通過該三組分反應(yīng)區(qū)域選擇性地合成了多種E式1,3-烯炔（Scheme 1B）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2020.12.024）。
（圖片來源：Chem）
作者以芳基炔烴1a、溴代炔烴2a和N-酰氧基鄰苯二甲酰亞胺3a為模型底物，經(jīng)過對反應(yīng)條件的篩選發(fā)現(xiàn)，室溫下以NiBr2·diglyme作催化劑，L1作配體，Mn作還原劑，DMA作溶劑，反應(yīng)以67%的收率得到所需的1,3-烯炔產(chǎn)物4a，且區(qū)域選擇性和E式選擇性均>95%（Table 1, entry 1）。隨后作者考察了一系列添加劑，其中LiBr可以提高反應(yīng)效率，反應(yīng)以最高73%的收率得到4a（entry 10）。
（圖片來源：Chem）
接著，作者考察了該反應(yīng)的普適性。一系列不同電性和位阻的（雜）芳基取代炔烴可以40%–81%的收率得到單一的E式產(chǎn)物4b-4aa（Scheme 2）。給電子或缺電子的芳烴都具有良好的耐受性，如氨基、醛基等。此外，帶有雜環(huán)以及衍生自活性復(fù)雜分子的炔烴也能順利得到烯炔產(chǎn)物（4q-4w）。然而，脂肪族炔烴并不適用于該體系。除硅烷基取代的溴代炔烴外，芳基和烷基官能化的溴代炔烴也能有效地反應(yīng)，并以46–53%的收率得到目標1,3-炔烴4y-4aa。
（圖片來源：Chem）
伯、仲、叔烷基取代的N-酰氧基鄰苯二甲酰亞胺作為烷基化試劑，都能有效地進行三組分反應(yīng)形成產(chǎn)物4ac-4az，收率適中至良好（Scheme 3）。在二級和一級烷基的加成中，添加10 mol%的CuTC作為助催化劑能提高收率，這可能是因為它能穩(wěn)定生成的烷基自由基。
基于上述實驗結(jié)果和相關(guān)研究，作者初步提出了一個反應(yīng)機理（Scheme 5）。原位生成的Ni(0)物種i首先與溴炔烴2氧化加成，然后在錳的存在下經(jīng)單電子還原生成炔基鎳(I)物種iii。在此階段，第二分子2可能會與iii反應(yīng)生成二炔基鎳(III) vi，隨后還原消除得到二炔副產(chǎn)物7。但是，如果反應(yīng)體系中存在NHPI酯3，則3經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）脫羧途經(jīng)化學(xué)選擇性地與iii結(jié)合得到炔基鎳(II)配合物并釋放出CO2、鄰苯二甲酰亞胺陰離子和烷基自由基。炔烴1很容易地捕獲烷基自由基形成烯基自由基，其與iv結(jié)合形成E-烯基鎳(III)配合物v。隨后v經(jīng)還原消除得到Ni(I)鄰苯二甲酰亞胺vi并釋放出1,3-烯炔4。viii在Mn作用下進行另一次單電子還原使i再生以轉(zhuǎn)換催化循環(huán)。
（圖片來源：Chem）
作者設(shè)想連有末端烯烴的氧化還原活性酯11可能發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)。烷基自由基加成到炔烴，然后與C=C鍵經(jīng)分子內(nèi)5-exo-trig環(huán)化得到第二個烷基自由基物種III，它再與鎳絡(luò)合物結(jié)合進行炔基化，形成帶有復(fù)雜三取代環(huán)戊烯的1,5-烯炔12。令人欣慰的是，該串聯(lián)策略可以順利進行，并以高達85%的收率得到所需的產(chǎn)物12a-12e。這進一步證明了該烷基炔基化策略的實用性。
（圖片來源：Chem）
總結(jié)：作者發(fā)現(xiàn)單一的鎳基催化劑能夠調(diào)節(jié)炔烴的烷基炔基化加成反應(yīng)的區(qū)域和立體選擇性，并且高效地合成了E式1,3-烯炔和1,5-烯炔產(chǎn)物。在此項研究中，作者還發(fā)現(xiàn)氧化還原活性酯可以競爭性地捕獲炔基鎳中間體，進而避免了鹵代炔自身偶聯(lián)的副反應(yīng)。
