光學(xué)活性三級(jí)醇是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元，通常存在于制藥、農(nóng)用化學(xué)品和生物活性天然產(chǎn)品中(圖1A)。此外，它們還是合成具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)的通用構(gòu)件，包括全碳四元立體中心。因此，化學(xué)界長(zhǎng)期以來(lái)一直在尋找構(gòu)建手性三級(jí)醇的一般方法。自從格氏反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，金屬有機(jī)試劑與酮的親核加成反應(yīng)一直被認(rèn)為是合成無(wú)手性或手性三級(jí)醇最方便的方法。盡管在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，人們?cè)隰驶映苫瘜W(xué)方面付出了巨大的努力，但仍然存在一些長(zhǎng)期的挑戰(zhàn)(圖1B)。首先，使用高度堿性和親核性的有機(jī)金屬試劑，如有機(jī)鎂、有機(jī)鋅或有機(jī)鋁，會(huì)使反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)的耐受性降低。此外，這些有機(jī)金屬的氣敏性使它們的制備更加復(fù)雜。因此，這些方法通常不適用于高官能化化合物的直接轉(zhuǎn)化或生物活性分子的后期官能化。
相比之下，有機(jī)硼親核試劑的廣泛可用性和穩(wěn)定性賦予了Suzuki-Miyaura偶聯(lián)特殊的官能團(tuán)耐受性和極大的操作簡(jiǎn)單性，使其成為有機(jī)化學(xué)中最常用的反應(yīng)之一。在此背景下，科學(xué)家設(shè)想用芳基硼親核試劑取代難操作的有機(jī)金屬化合物對(duì)酮的對(duì)映選擇性加成方法將極大地促進(jìn)手性叔醇的制備。然而，與醛加成反應(yīng)形成鮮明對(duì)比的是，酮由于羰基的空間位阻增加和親電性減弱，反應(yīng)活性一般較低。此外，酮類(lèi)化合物的對(duì)映面分化更具挑戰(zhàn)性。事實(shí)上，盡管有各種關(guān)于醛的不對(duì)稱(chēng)芳基硼化反應(yīng)的報(bào)道，但類(lèi)似的酮加成反應(yīng)的例子很少，而且很大程度上局限于電子激活的底物和分子內(nèi)反應(yīng)，或者導(dǎo)致低對(duì)映體選擇性。盡管需要使用貴金屬(銠)催化劑、芳基酮和芳基硼烷底物，鄧、唐和他的同事最近報(bào)道了一個(gè)簡(jiǎn)單酮的高度對(duì)映選擇性催化芳基化反應(yīng)的例子。因此，對(duì)于手性三級(jí)醇的合成，在芳基硼酸酯的簡(jiǎn)單酮的基礎(chǔ)上進(jìn)行一種普遍的、實(shí)用的、對(duì)映體選擇性的加成還有待建立。
近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的施世良教授課題組描述了在Ni/NHC催化下芳基硼酸酯與簡(jiǎn)單酮的一種普遍的、高對(duì)映選擇性的加成反應(yīng)。重要的是，該方案被發(fā)現(xiàn)適用于一系列高度功能化的藥物或來(lái)自生物相關(guān)分子的中間體。這篇文章發(fā)表在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上。
作者首先在鎳催化劑和CsF存在下，用苯基硼酸新戊二醇酯(PhBneo，2a)處理模型底物2-丙酮(1a)。首先，測(cè)試了一系列常用的手性膦和NHC配體，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)這種芳基化反應(yīng)無(wú)效。然而，使用我們的ANIPE配體(L1/HCl，表1，條目1)得到了較好的結(jié)果；三級(jí)醇產(chǎn)物3a的定量產(chǎn)率為80% ee。使用較大的配體L2成功地傳遞了3a，對(duì)映體選擇性提高了86%ee(條目2)。飽和的SIPE型和不飽和的IPE型配體都降低了對(duì)映體選擇性(條目3-5)。與芳烴溶劑相比，乙醚和碳?xì)浠衔锶軇┑膶?duì)映選擇性略高(條目6-7)，環(huán)己烷被選為在90%ee中生成3a的最佳溶劑。將反應(yīng)溫度降低到50攝氏度可以保持反應(yīng)活性，并將對(duì)映體選擇性提高到94%ee(條目8)。使用較大的苯基硼酸頻那醇酯(PhBpin)也可以得到類(lèi)似的反應(yīng)結(jié)果(94%ee，條目9)。重要的是，作者發(fā)現(xiàn)2mol%的催化劑負(fù)載量就足以促進(jìn)這一反應(yīng)(條目10)。以MeONa為堿進(jìn)一步篩選，得到3a的定量產(chǎn)率，ee為95%(條目11)。另外，這個(gè)反應(yīng)非常快，在50℃的條件下在10min內(nèi)完成，以98%的分離收率和95%的ee(條目12)。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)使用體積較小的配體(L6，含有2，6-二異丙基苯胺片段)和受阻較大的配體(L7，含有2，6-二苯羥基苯胺片段)都顯著降低了反應(yīng)活性(條目1314)。因此，作者得出結(jié)論，適當(dāng)?shù)呐潴w空間位阻是芳基化反應(yīng)快速進(jìn)行的關(guān)鍵。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，我們接下來(lái)考察了該芳基化反應(yīng)中酮配對(duì)的共性。如圖2所示，可用于商業(yè)用途的酮種類(lèi)繁多，以良好到極好的產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性(70-98%ee)提供手性叔醇(3a-4s)。芳基甲基酮的使用提供了相應(yīng)的產(chǎn)物，具有突出的對(duì)映體選擇性(3a-3q，91-97%ee)。此外，含有醫(yī)藥上重要雜環(huán)的底物，如嗎啉(3e)、苯并呋喃(3r)、苯并噻吩(3s)、呋喃(3u，3v)、噻吩(3x)、吡啶(3w)、吲哚(3t)、噻唑(3z)、咔唑(3y)和喹啉(4a)都是相容的。手性雜環(huán)叔醇(3r-4a)以較高的產(chǎn)率得到了手性雜環(huán)叔醇，對(duì)映體控制率為93-97%。除非環(huán)底物外，使用不同環(huán)大小的環(huán)酮(4b，4d)和雜芳環(huán)酮(4e-4h)均可得到具有良好對(duì)映體選擇性(94-98%ee)的產(chǎn)物。隨后，探索了有機(jī)硼試劑底物的范圍。如圖2所示，作者發(fā)現(xiàn)富電子和貧電子的芳基硼酸酯(5a-h)和雜芳基硼酸酯(5i-p)都可以順利地進(jìn)行芳基化反應(yīng)，得到高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性的產(chǎn)物(91-96%ee，5a-p)。對(duì)鎳催化劑具有許多敏感官能團(tuán)的有機(jī)硼和酮底物都具有很好的耐受性。例如，在目前的反應(yīng)條件下，各種親電試劑，包括芳基氯化物、氟化物、醚類(lèi)、酯類(lèi)、腈類(lèi)、酰胺類(lèi)、烷基氯化物，在鎳催化下的Suzuki競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，以及芐基醇衍生物不希望發(fā)生的反應(yīng)，都被順利地避免了，這為進(jìn)一步闡述提供了極好的機(jī)會(huì)。
對(duì)于復(fù)雜的天然產(chǎn)物或高度功能化的合成中間體的后期修飾，新方法的適用性是一個(gè)非常理想的特征，因?yàn)樯锘钚苑肿拥念?lèi)似物可以在不費(fèi)力地從頭合成的情況下制備出來(lái)。因此，從除草劑敵氟苯醚(6)、達(dá)克羅寧(7)和雷公藤甲素(8)得到的底物都在我們的芳基化條件下進(jìn)行了芳基化反應(yīng)，并且都成功地芳基化得到了高產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性(80-93%ee)的產(chǎn)物。復(fù)雜的碳水化合物和氨基酸衍生物，泛用于治療高脂血癥的藥物也被應(yīng)用到這個(gè)芳基化反應(yīng)中。有趣的是，芳基甲基酮可以在二芳基酮(12)和大體積二烷基酮(14)的存在下選擇性芳基化，這可能是由于空間位阻的原因。
接下來(lái)，進(jìn)行了初步的機(jī)制研究，以探索可能的機(jī)制。通過(guò)簡(jiǎn)單地將NHC/Ni(0)配合物和酮混合來(lái)制備配合物16(圖3A)。具有14e構(gòu)型的配合物16是不穩(wěn)定的。添加二次配體如PCy3或含吡啶的酮可以穩(wěn)定氧鎳環(huán)，得到17或18個(gè)具有16e構(gòu)型的化合物。這些觀察結(jié)果可能暗示了酮的η2配位激活和隨后的氧化環(huán)化步驟。然后用PhBneo在50℃的無(wú)堿條件下處理16個(gè)小時(shí)，以78%的產(chǎn)率得到醇產(chǎn)物。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)MeONa的加入加速了催化反應(yīng)，這可能促進(jìn)了轉(zhuǎn)金屬步驟。3B)。在沒(méi)有過(guò)量堿(2mol%的堿用于原位生成Ni/NHC催化劑)的情況下，幾乎沒(méi)有觀察到轉(zhuǎn)化率，而使用0.5當(dāng)量或更多的MeONa在10min內(nèi)完成了反應(yīng)。根據(jù)以上結(jié)果提出了一個(gè)催化循環(huán)，如圖3C所示，一個(gè)給電子的NHC螯合Ni(0)物種促進(jìn)了酮羰基的η2活化和氧化環(huán)化，從而提供了氧鎳循環(huán)。隨后堿促進(jìn)的轉(zhuǎn)金屬反應(yīng)形成芳基-烷基鎳絡(luò)合物，該絡(luò)合物經(jīng)過(guò)還原消除得到醇類(lèi)產(chǎn)物和下一個(gè)催化循環(huán)所需的Ni(0)催化劑。
綜上所述，作者開(kāi)發(fā)了一種通用、高效、高對(duì)映體和化學(xué)選擇性的NHC/Ni催化酮的芳基硼化反應(yīng)?？焖俜磻?yīng)和良好的對(duì)映體控制的關(guān)鍵是使用體積龐大的C2對(duì)稱(chēng)的手性NHC配體作為鎳催化劑。這個(gè)過(guò)程可以容納非常廣泛的官能團(tuán)和雜環(huán)，從容易獲得和穩(wěn)定的反應(yīng)物中提供各種手性三級(jí)醇。除了直接的合成用途，預(yù)計(jì)這種罕見(jiàn)的對(duì)映選擇性的η2配位酮的激活將激發(fā)其他具有挑戰(zhàn)性的，重要的酮的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化的進(jìn)一步發(fā)展。
