手性叔醇作為一種重要的片段廣泛存在于多種藥物和天然產(chǎn)物中。有機金屬試劑對酮的不對稱加成反應是合成叔醇的最主要途徑。但是金屬試劑對水、濕氣的敏感性使其制備、分離和純化困難；金屬試劑的高親核性限制了加成反應的官能團兼容性以及在復雜反應底物上應用的可能性。使用溫和、穩(wěn)定的有機硼化合物作為親核試劑可解決上述長期存在的一些問題。然而，簡單酮的大位阻、弱親電性、低活性、取代基位阻相近等特點，使得其高對映選擇性加成仍非常困難。事實上，盡管醛的不對稱芳基化反應有不少報道，酮不對稱加成的例子較為少見，且局限于活化酮底物、分子內(nèi)的反應或很低的對映選擇性控制。2016年，湯文軍和鄧衛(wèi)平教授等報道了唯一一例高對映選擇性的芳基硼試劑與簡單酮的加成反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4527），盡管使用的是貴金屬銠催化劑，以及芳香酮和芳基硼酸酐做原料。
近日，上海有機化學研究所施世良課題組借助該組發(fā)展的一類手性氮雜環(huán)卡賓（NHC）ANIPE類配體與廉價金屬鎳結(jié)合形成復合物做為催化劑，以穩(wěn)定、易得的有機硼試劑和酮為原料，成功實現(xiàn)了手性叔醇的通用、高效且高對映選擇性的快速合成（大部分例子反應時間<10min）。不同取代類型的酮（芳香酮、雜芳香酮、環(huán)狀酮及脂肪酮等）和有機硼酸酯均可適用。此外，該反應對酮羰基有很高的化學選擇性，很多已知用于鎳催化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應的親電試劑，例如芳基氯、氟、醚、酯、酰胺、腈以及烷基氯等等均可以兼容。反應還可以兼容其他多種官能團和雜環(huán)，并可用于一些藥物的后期官能團化修飾。 作者對反應的機理進行了初步研究。通過重要的鎳雜三元環(huán)中間體的捕獲及當量實驗，以及堿作用的考察，提出如下的類似Suzuki-Miyaura偶聯(lián)的反應機理：酮與NHC-Ni(0)發(fā)生η2-配位并氧化環(huán)合生成鎳雜三元環(huán)中間體，與有機硼酸酯發(fā)生轉(zhuǎn)金屬作用得到芳基烷基鎳物種，接著發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物，同時催化劑NHC-Ni(0)再生。 總之，作者借助該課題組發(fā)展的手性NHC配體及對映選擇性的羰基η2活化模式，解決了經(jīng)典的羰基η1配位活化模式難以克服的困難，實現(xiàn)了對簡單酮的不對稱芳硼基化加成反應，為手性叔醇化合物的高效合成提供了新方法。這種羰基偶聯(lián)反應模式，將為其他重要而又具挑戰(zhàn)性的酮不對稱催化轉(zhuǎn)化提供新的可能。 論文信息： Fast Enantio‐ and Chemoselective Arylation of Ketones with Organoboronic Esters Enabled by Nickel/NHC Catalysis Yuan Cai, Lin-Xin Ruan, Abdul Rahman, Shi-Liang Shi Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202015021
