近30年來，C?H官能化在合成中備受關注。而直接官能化是一種非常有價值的策略，許多過渡金屬催化的C(sp2)?H直接官能化策略已經被開發(fā)出來。然而，過渡金屬催化的C(sp3)?H鍵的遠程芳基化反應相對較少。近年來，1,n-HAT過程誘導的芳基自由基遷移反應已成為實現C(sp3)?H區(qū)域選擇性芳基化的有力工具。例如，德國明斯特大學Armido Studer課題組利用2-碘代磺?；然镒鳛樽杂蛇w移芳基化（radical translocatingarylating, RTA）基團。實現了醇的遠程C(sp3)?H芳基化（Scheme 1a）。Nevado課題組使用丙烯酰胺作為自由基受體，其經共軛自由基加成及隨后的1,4-芳基遷移反應加成在α-酰胺自由基上，形成α-芳基取代基（Scheme 1b）。張兆國和萬均課題組以類似的方案，實現了光催化條件下α-鹵代酰胺的還原生成相應的α-酰胺自由基，參與芳基遷移反應（Scheme 1b）。值得注意的是，這兩種策略都依賴于α-預官能化酰胺衍生物。2018年，Clayden課題組使用陰離子1,4-芳基遷移策略進行氨基酸衍生物的立體選擇性α-C(sp3)?H芳基化（Scheme 1c）。
近日，Armido Studer課題組使用基于N-烷基-鄰碘代芳基磺酰胺的自由遷移芳基化基團實現了酰胺的α-C(sp3)?H的芳基化反應，其成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013275）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以N-烷基-鄰碘代芳基磺酰胺化合物1a為模型底物對反應條件進行探索（Table 1）。1a與偶氮二異丁腈（AIBN，0.3當量）和Bu3SnH（1.2當量）在苯中反應6小時，沒有檢測到芳基化產物2a，而是以38%的產率分離出吲哚酮3a。令人高興的是，在乙腈溶液中，室溫下使用兩個藍光LED照射（456 nm和467 nm），以fac-Ir(ppy)3作為催化劑（1 mol%），Cs2CO3（3.0當量）作為添加劑，底物反應 16小時后，以73%的產率得到所需的α-苯基化酰胺2a，并且未鑒定出吲哚酮3a。降低Cs2CO3的量，產率會下降；在不添加Cs2CO3的情況下，反應不發(fā)生。藍光和銥催化劑都是成功轉化的必要條件。將光源切換為CFL燈會顯著降低產量。此外，碳酸鹽的反離子性質對反應結果至關重要，因為使用Na2CO3和K2CO3導致2a的產率降低。然而，無催化劑情況下α-芳基化也是可行的，用紫外光（254 nm）照射乙腈中的1a溶液，反應以82%的產率分離得到目標產物2a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者采用兩種不同的方法，研究了該反應的底物范圍。作者首先研究了N-取代基對反應結果的影響（Scheme 2）。含仲N-烷基的磺酰胺化合物1a-c在較溫和的Ir催化條件下，以良好的產率生成相應的α-苯基化酰胺2a-c（Method A）。在沒有催化劑和添加劑的情況下，通過簡單的紫外光照射也可以獲得良好的產率（Method B）?；酋０?/span>1a轉化為酰胺2a在克級規(guī)模上也是可行的。Method A和Method B分別在不同的底物上的效果不同（2d-2f）。未經取代的磺胺1g在 Method A或B條件下都不反應，Weinreb型底物1h也不反應。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了研究遷移芳基部分對反應效率的影響，作者制備了各種N-異丙基磺酰胺1i-s，選擇Method A進行試驗（Scheme 3）。結果表明，含有供電子（甲基和甲氧基）和吸電子（氯和三氟甲基）的間單取代苯基和對單取代苯基參與了轉化，產物2i-m的分離產率為48-79%。含雙取代苯基的芳基磺酰胺1n-p可成功轉化為相應的α-芳基酰胺2n-p（62-72%），并可得到α-萘基取代酰胺2q（73%）和2r（68%）。抗惡心劑Netupitant? 2s（56%）的酰胺核心骨架也可以以此方案合成。然而，2-吡啶基衍生物2t和噻吩基酰胺2u僅生成微量的產物。對酰亞胺底物1v未觀察到靶向遷移產物，而是通過1,6-HAT以76%的產率形成N,S-雜環(huán)2'v。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者使用Method A研究了1型酰胺中α-取代基對反應的影響（Scheme 4）。從母體α-二甲基衍生物1a切換到α-甲基-α-丙基同系物1w不影響產率，分離出2w的產率為81%。對于空間位阻更大的α-異丙基-α-甲基酰胺1x，產率保持良好（2x，72%），并且環(huán)狀酰胺1y也獲得了類似的結果。作者還以α-芳基-α-甲基酰胺1z-1ad為底物合成了α-二芳基酰胺，所有反應都可進行，盡管產率稍低。該方法也可以容忍α-甲氧基取代基，并成功制備了2ae（63%）。
對于α-單取代酰胺的α-芳基化，酰胺1ag的α-苯基化產物2ag的分離產率高達93%，而α-苯氧基衍生物2af的產率較低。由于α-位置的立體效應起作用，α-未取代酰胺1ah的產率最高，可達95%。空間高度受阻的1ai只得到微量的產物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通過機理實驗對該反應的機理進行了總結（Scheme 5）。對于Method A，芳基自由基R-1是通過光激發(fā)的[IrIII]催化劑的氧化猝滅還原生成的。自由基R-1經過選擇性的1,6-HAT得到α-酰胺自由基R-2。R-2在RTA基團芳烴部分的“進攻”下生成環(huán)己二烯基R-3。重整芳構化完成了SO2的芳基遷移和離去，生成了酰胺基自由基R-4。R-4通過激發(fā)的[IrIII]催化劑還原酰胺基并通過反應混合物中存在的微量水進行質子化，最終得到產物2a。
在Method B中，芳基自由基R-1是由1a中的C?I鍵的紫外誘導均裂生成的。同Method A一樣，1,6-HAT隨后是1,4-苯基遷移，再是SO2離去后生成酰胺基自由基R-4。被其乙腈通過分子間的HAT還原，最終得到產物2a。這個還原步驟可以在實驗上得到進一步的支持。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結：作者介紹了酰胺中α-C(sp3)-H芳基化的兩種方法。在Ir催化下，以廉價且環(huán)境友好的Cs2CO3作為終端還原劑，廣范的底物在1,6-HAT/1,4-芳基遷移/脫硫順序下以良好的產率得到了目標產物。此外，作者在不含過渡金屬催化劑的情況下也完成了該反應。
