近30年來(lái)，C?H官能化在合成中備受關(guān)注。而直接官能化是一種非常有價(jià)值的策略，許多過(guò)渡金屬催化的C(sp2)?H直接官能化策略已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。然而，過(guò)渡金屬催化的C(sp3)?H鍵的遠(yuǎn)程芳基化反應(yīng)相對(duì)較少。近年來(lái)，1,n-HAT過(guò)程誘導(dǎo)的芳基自由基遷移反應(yīng)已成為實(shí)現(xiàn)C(sp3)?H區(qū)域選擇性芳基化的有力工具。例如，德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組利用2-碘代磺?；然镒鳛樽杂蛇w移芳基化（radical translocatingarylating, RTA）基團(tuán)。實(shí)現(xiàn)了醇的遠(yuǎn)程C(sp3)?H芳基化（Scheme 1a）。Nevado課題組使用丙烯酰胺作為自由基受體，其經(jīng)共軛自由基加成及隨后的1,4-芳基遷移反應(yīng)加成在α-酰胺自由基上，形成α-芳基取代基（Scheme 1b）。張兆國(guó)和萬(wàn)均課題組以類似的方案，實(shí)現(xiàn)了光催化條件下α-鹵代酰胺的還原生成相應(yīng)的α-酰胺自由基，參與芳基遷移反應(yīng)（Scheme 1b）。值得注意的是，這兩種策略都依賴于α-預(yù)官能化酰胺衍生物。2018年，Clayden課題組使用陰離子1,4-芳基遷移策略進(jìn)行氨基酸衍生物的立體選擇性α-C(sp3)?H芳基化（Scheme 1c）。
近日，Armido Studer課題組使用基于N-烷基-鄰碘代芳基磺酰胺的自由遷移芳基化基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了酰胺的α-C(sp3)?H的芳基化反應(yīng)，其成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013275）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以N-烷基-鄰碘代芳基磺酰胺化合物1a為模型底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行探索（Table 1）。1a與偶氮二異丁腈（AIBN，0.3當(dāng)量）和Bu3SnH（1.2當(dāng)量）在苯中反應(yīng)6小時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到芳基化產(chǎn)物2a，而是以38%的產(chǎn)率分離出吲哚酮3a。令人高興的是，在乙腈溶液中，室溫下使用兩個(gè)藍(lán)光LED照射（456 nm和467 nm），以fac-Ir(ppy)3作為催化劑（1 mol%），Cs2CO3（3.0當(dāng)量）作為添加劑，底物反應(yīng) 16小時(shí)后，以73%的產(chǎn)率得到所需的α-苯基化酰胺2a，并且未鑒定出吲哚酮3a。降低Cs2CO3的量，產(chǎn)率會(huì)下降；在不添加Cs2CO3的情況下，反應(yīng)不發(fā)生。藍(lán)光和銥催化劑都是成功轉(zhuǎn)化的必要條件。將光源切換為CFL燈會(huì)顯著降低產(chǎn)量。此外，碳酸鹽的反離子性質(zhì)對(duì)反應(yīng)結(jié)果至關(guān)重要，因?yàn)槭褂肗a2CO3和K2CO3導(dǎo)致2a的產(chǎn)率降低。然而，無(wú)催化劑情況下α-芳基化也是可行的，用紫外光（254 nm）照射乙腈中的1a溶液，反應(yīng)以82%的產(chǎn)率分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。
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接下來(lái)，作者采用兩種不同的方法，研究了該反應(yīng)的底物范圍。作者首先研究了N-取代基對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響（Scheme 2）。含仲N-烷基的磺酰胺化合物1a-c在較溫和的Ir催化條件下，以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的α-苯基化酰胺2a-c（Method A）。在沒(méi)有催化劑和添加劑的情況下，通過(guò)簡(jiǎn)單的紫外光照射也可以獲得良好的產(chǎn)率（Method B）?；酋０?/span>1a轉(zhuǎn)化為酰胺2a在克級(jí)規(guī)模上也是可行的。Method A和Method B分別在不同的底物上的效果不同（2d-2f）。未經(jīng)取代的磺胺1g在 Method A或B條件下都不反應(yīng)，Weinreb型底物1h也不反應(yīng)。
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為了研究遷移芳基部分對(duì)反應(yīng)效率的影響，作者制備了各種N-異丙基磺酰胺1i-s，選擇Method A進(jìn)行試驗(yàn)（Scheme 3）。結(jié)果表明，含有供電子（甲基和甲氧基）和吸電子（氯和三氟甲基）的間單取代苯基和對(duì)單取代苯基參與了轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物2i-m的分離產(chǎn)率為48-79%。含雙取代苯基的芳基磺酰胺1n-p可成功轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α-芳基酰胺2n-p（62-72%），并可得到α-萘基取代酰胺2q（73%）和2r（68%）。抗惡心劑Netupitant? 2s（56%）的酰胺核心骨架也可以以此方案合成。然而，2-吡啶基衍生物2t和噻吩基酰胺2u僅生成微量的產(chǎn)物。對(duì)酰亞胺底物1v未觀察到靶向遷移產(chǎn)物，而是通過(guò)1,6-HAT以76%的產(chǎn)率形成N,S-雜環(huán)2'v。
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接下來(lái)，作者使用Method A研究了1型酰胺中α-取代基對(duì)反應(yīng)的影響（Scheme 4）。從母體α-二甲基衍生物1a切換到α-甲基-α-丙基同系物1w不影響產(chǎn)率，分離出2w的產(chǎn)率為81%。對(duì)于空間位阻更大的α-異丙基-α-甲基酰胺1x，產(chǎn)率保持良好（2x，72%），并且環(huán)狀酰胺1y也獲得了類似的結(jié)果。作者還以α-芳基-α-甲基酰胺1z-1ad為底物合成了α-二芳基酰胺，所有反應(yīng)都可進(jìn)行，盡管產(chǎn)率稍低。該方法也可以容忍α-甲氧基取代基，并成功制備了2ae（63%）。
對(duì)于α-單取代酰胺的α-芳基化，酰胺1ag的α-苯基化產(chǎn)物2ag的分離產(chǎn)率高達(dá)93%，而α-苯氧基衍生物2af的產(chǎn)率較低。由于α-位置的立體效應(yīng)起作用，α-未取代酰胺1ah的產(chǎn)率最高，可達(dá)95%?？臻g高度受阻的1ai只得到微量的產(chǎn)物。
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作者通過(guò)機(jī)理實(shí)驗(yàn)對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了總結(jié)（Scheme 5）。對(duì)于Method A，芳基自由基R-1是通過(guò)光激發(fā)的[IrIII]催化劑的氧化猝滅還原生成的。自由基R-1經(jīng)過(guò)選擇性的1,6-HAT得到α-酰胺自由基R-2。R-2在RTA基團(tuán)芳烴部分的“進(jìn)攻”下生成環(huán)己二烯基R-3。重整芳構(gòu)化完成了SO2的芳基遷移和離去，生成了酰胺基自由基R-4。R-4通過(guò)激發(fā)的[IrIII]催化劑還原酰胺基并通過(guò)反應(yīng)混合物中存在的微量水進(jìn)行質(zhì)子化，最終得到產(chǎn)物2a。
在Method B中，芳基自由基R-1是由1a中的C?I鍵的紫外誘導(dǎo)均裂生成的。同Method A一樣，1,6-HAT隨后是1,4-苯基遷移，再是SO2離去后生成酰胺基自由基R-4。被其乙腈通過(guò)分子間的HAT還原，最終得到產(chǎn)物2a。這個(gè)還原步驟可以在實(shí)驗(yàn)上得到進(jìn)一步的支持。
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小結(jié)：作者介紹了酰胺中α-C(sp3)-H芳基化的兩種方法。在Ir催化下，以廉價(jià)且環(huán)境友好的Cs2CO3作為終端還原劑，廣范的底物在1,6-HAT/1,4-芳基遷移/脫硫順序下以良好的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者在不含過(guò)渡金屬催化劑的情況下也完成了該反應(yīng)。
