廈門(mén)大學(xué)黃培強(qiáng)課題組采用雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳/2,2’-聯(lián)吡啶(5 mol%)催化體系實(shí)現(xiàn)了N-(烷基和芳基)?；量┬王０放c伯、仲醇在溫和條件下(室溫，1 h)的高效酯化反應(yīng)。通過(guò)提高催化劑用量(10 mol%)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(18 h), 或提高反應(yīng)溫度(50 °C/80 °C), 該反應(yīng)可以拓展到復(fù)雜的和大位阻的N-?；量?/span>(N-?；吝颉?/span>N-?；胚?/span>)以及官能化的伯醇和仲醇。對(duì)所有的例子，只需要1.5 倍當(dāng)量的醇。該反應(yīng)可以選擇性地醇化Gregory C. Fu、Eric Meggers、張緒穆、侯雪龍教授等采用不對(duì)稱(chēng)方法學(xué)合成的手性酰胺而免于手性中心的外消旋化。
酰胺是有機(jī)化學(xué)中一類(lèi)高度穩(wěn)定和多用途的化合物。將酰胺轉(zhuǎn)化為其它的官能團(tuán)在有機(jī)合成、醫(yī)藥化學(xué)和制藥業(yè)中有許多需求。然而，由于酰胺高穩(wěn)定性，目前的合成方法需要多步轉(zhuǎn)化或苛刻的反應(yīng)條件。近年來(lái)，酰胺直接轉(zhuǎn)化吸引了科研人員廣泛關(guān)注，且發(fā)展了諸多溫和、高效的C-C鍵形成方法（參閱：化學(xué)學(xué)報(bào),2018：76，357）。
2015年，Garg和Houk等人報(bào)道了首例基于金屬催化、酰胺C-N鍵活化的N-芳基芳香叔酰胺轉(zhuǎn)化為芳香酯的方法(圖1, a)（Nature, 2015, 524: 79)。該突破與其他采用廉價(jià)金屬鎳催化的轉(zhuǎn)化一起入選C&EN News 評(píng)選的2015年化學(xué)領(lǐng)域最受矚目的研究成果之一。然而，該方法的底物局限于芳香叔酰胺。他們嘗試將底物范圍拓展到脂肪（烷基）叔酰胺未獲成功。為此，對(duì)于脂肪仲酰胺，他們發(fā)展了通過(guò)引入第二個(gè)?；?/span>Boc）形成酰亞胺然后進(jìn)行催化酯化的兩步法(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55: 15129)。而通過(guò)催化C-N鍵活化, 在溫和條件下直接醇解脂肪（烷基）叔酰胺仍是一個(gè)未解決的難題。
N-?；量?/span>(A)、N-?；吝?/span>(B)、N-?；胚?/span>(C)和N-?；胚徇?/span>(D)作為一類(lèi)雜環(huán)叔酰胺(圖1, b)，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成，特別是不對(duì)稱(chēng)合成?；诖祟?lèi)酰胺獨(dú)特的反應(yīng)性，黃培強(qiáng)教授課題組開(kāi)展了該類(lèi)酰胺的催化轉(zhuǎn)化研究。2017年，他們發(fā)展了鎳催化的N-?；量┬王０放c有機(jī)硼試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成酮的方法（Chem. Commun., 2017, 53, 12584）。但目前關(guān)于N-?；量╊?lèi)酰胺的催化醇解，只有3例報(bào)道，且均有較大的局限性。因此，需要發(fā)展一種具有普適性、經(jīng)濟(jì)、高化學(xué)選擇性地將N-酰基吡咯類(lèi)酰胺轉(zhuǎn)化為酯的方法。
本文中，黃培強(qiáng)課題組報(bào)道了一種使用價(jià)廉、穩(wěn)定性好的2,2’-聯(lián)吡啶為配體的叔雜環(huán)酰胺的鎳催化酯化方法(圖1,c)，該法同時(shí)適用于芳香和脂肪酰胺。
圖1 (a) 首次鎳催化的酰胺酯化；(b) 多用途的N-雜環(huán)叔酰胺；(c) 本工作
經(jīng)過(guò)條件篩選，作者首先確定了N-苯甲?；量?/span>(1a)甲醇解的優(yōu)化條件：以5 mol%的雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳/2,2’-聯(lián)吡啶組合作為催化劑，1.5當(dāng)量的甲醇作為親核試劑，以甲苯作為溶劑，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。在最優(yōu)條件下，作者接著考察了芳香酰胺的底物范圍(表1)。該反應(yīng)可容忍給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)。此外，含有官能團(tuán)硝基和甲酯基的苯甲酰胺分別能順利的進(jìn)行甲醇解和乙醇解反應(yīng)，以高產(chǎn)率(92%和94%)得到相應(yīng)的產(chǎn)物3i和3jb，顯示該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)容忍性和化學(xué)選擇性。
接下來(lái)，作者考察了脂肪族酰胺的底物范圍(表2)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，脂肪族酰胺1n-1r能以出色的產(chǎn)率得到相應(yīng)的酯3o-3r。含有酯基的脂肪酰胺(1s)的醇解需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(18 h)，產(chǎn)率為76%。當(dāng)提高催化劑/配體的量到10 mol%, 延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或提高溫度(rt, 5 h, 1t; 50 °C, 3 h,1u), α-支鏈脂肪酰胺1t和大位阻的金剛烷酰胺1u均能以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的甲酯化產(chǎn)物3t和3u。含有酮羰基的酰胺1v(非甾體類(lèi)抗炎藥物洛索洛芬的酰胺衍生物)和含有烯酮片段的復(fù)雜酰胺底物1w(黃體酮的酰胺類(lèi)似物)分別以93%和64%的產(chǎn)率得到相應(yīng)甲酯產(chǎn)物3v和3w。
a) Isolated yield.
表2 脂肪族N-?；量┑耐卣?/span>a)
隨后，作者考察了吡咯酰胺1a與其他醇的酯化反應(yīng) (表3)。采用10 mol%的催化劑，該反應(yīng)可以拓展到其他的一級(jí)醇(EtOH, n-PrOH, BnOH, 金剛烷甲醇(2k))和二級(jí)醇(環(huán)己醇)。各種官能化的醇，如香葉醇(2f)、N-Boc-L-氨基丙醇(2g)、色醇(2h)、3-丁炔-1-醇(2i)和N-Boc (±)3-羥基吡咯烷(2j)也能順利反應(yīng)，以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率生成了相應(yīng)的酯3ab-3ag。值得提出的是，芳香酰胺1a的香葉醇醇解和烷基酰胺1o的色醇醇解反應(yīng)，均可在克級(jí)規(guī)格下進(jìn)行。
a) Isolated yield; b) T = 80 °C, 18 h; c) T =50 °C, 1 h; d) T = 100 °C, 18 h.
為了展示該方法的合成價(jià)值，作者還將其應(yīng)用于轉(zhuǎn)化其他合成方法學(xué)合成的雜芳基酰胺（表4）。2010年，Fu小組發(fā)展的一種不對(duì)稱(chēng)Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，高對(duì)映選擇性的合成了α-芳基-N-?；胚徇?。作者選用了其中產(chǎn)物(S)-4的外消旋形式 (±)-4，通過(guò)DDQ氧化，首先轉(zhuǎn)化為N-酰基吲哚(±)-1ab，隨后，通過(guò)本文方法高效地轉(zhuǎn)化為甲酯產(chǎn)物3al。同樣地，手性N-?；吝?/span>1ac和1ad（張緒穆對(duì)映選擇性催化氫化產(chǎn)物），1ae（Meggers烷基自由基對(duì)烯烴的對(duì)映選擇性加成產(chǎn)物），以及1ap（候雪龍的對(duì)映選擇性鈀催化乙烯基環(huán)氧化合物與α,β-不飽酮的[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物）均可順利進(jìn)行酯化反應(yīng)。
表4 不對(duì)稱(chēng)合成方法學(xué)合成的手性酰胺的催化酯化
最后，作者根據(jù)Garg和Houk小組的計(jì)算結(jié)果，描繪了鎳催化醇解N-?；量┬褪艴０返目赡軝C(jī)理(圖2)。
圖2 鎳催化醇解N-?；量┬褪艴０返目赡軝C(jī)理
相關(guān)研究成果近期在線(xiàn)發(fā)表于Science China Chemistry2020年第3期. 博士生陳航和碩士生陳東煌分別為文章第一和第二作者。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn): Chen H, Chen DH, Huang PQ. Ni-catalyzed direct alcoholysis of N-acylpyrrole-type tertiaryamides under mild conditions. Sci. China Chem. 2020, 63, 370-376.
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黃培強(qiáng)，廈門(mén)大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。1982 年畢業(yè)于廈門(mén)大學(xué)化學(xué)系，1987 獲法國(guó)南巴黎大學(xué)博士學(xué)位。中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所博士后。英國(guó)皇家化學(xué)會(huì) Fellow (2006年)。1996年獲國(guó)家自然科學(xué)基金委“杰出青年”科學(xué)基金。入選新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程國(guó)家級(jí)人選(2006年)。先后擔(dān)任 Eur. J. Org. Chem., Curr. Org. Synth., Sci. China: Chem., Chin. J. Chem., 化學(xué)學(xué)報(bào), Chin. Chem. Lett. 等刊物編委或國(guó)際顧問(wèn)委員，《有機(jī)化學(xué)》副主編。主要從事有機(jī)合成方法學(xué)、天然產(chǎn)物全合成及化學(xué)生物學(xué)研究。 黃培強(qiáng)教授課題組主頁(yè): https://huangpeiqiang.xmu.edu.cn/
