給大家分享一篇angewantde上的文章，“Chemoselective amide-forming ligation between acylsilanes and hydroxylamines under aqueous conditions”，本文的通訊作者來自天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的Rajavel Srinivasan教授，該課題組的研究方向為開發(fā)新的生物正交反應(yīng)，利用C-H活化等方式拓展化學(xué)合成在化學(xué)生物學(xué)中的應(yīng)用。
酰胺鍵的形成是化學(xué)工業(yè)和學(xué)術(shù)界最廣泛使用的反應(yīng)之一，該反應(yīng)廣泛地應(yīng)用于各個領(lǐng)域之中，例如多肽、蛋白質(zhì)合成，材料（MOF、水凝膠等）。同時，酰胺鍵對于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和小分子的藥物的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。因此，酰胺官能團(tuán)在現(xiàn)代研究中至關(guān)重要，并且需要開發(fā)出可持續(xù)和化學(xué)選擇性的形成酰胺鍵的方法。
產(chǎn)生酰胺鍵的最常用方法是在有機溶劑中，在化學(xué)計算量的偶聯(lián)劑和堿存在下，使羧酸和胺縮合。由于缺乏化學(xué)選擇性，水不相容性和大量有機廢物的產(chǎn)生，使得傳統(tǒng)的形成酰胺鍵的方法并不適用在化學(xué)生物學(xué)和化學(xué)文庫合成應(yīng)用中。為了更好地將其應(yīng)用于生物合成體系中，目前已經(jīng)報道了許多非經(jīng)典的酰胺鍵形成反應(yīng)，這些反應(yīng)克服了傳統(tǒng)方法的局限性。在這些反應(yīng)中，天然化學(xué)連接（NCL），α-酮酸-羥胺連接（KAHA ligation）和酰基三氟硼酸鉀連接（KAT ligation）已經(jīng)廣泛用于肽和蛋白質(zhì)化學(xué)中最前沿，生物結(jié)合和抑制劑發(fā)現(xiàn)。這些反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性，可以在溫和的水性條件下發(fā)生。然而，較慢的反應(yīng)速率是NCL和KAHA ligation的主要限制。相反，KAT的連接速度很快，并且可以在等摩爾反應(yīng)物的稀濃度下發(fā)生，因此使其成為處理大分子的理想選擇。但是，缺少快速方法合成基于多種結(jié)構(gòu)的含有?；鹚徕浀姆肿酉拗屏怂膹V泛應(yīng)用，尤其是在基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)和化合物庫合成領(lǐng)域，通常涉及成百上千個不同的小分子片段。
為了從易于獲取的起始原料中發(fā)現(xiàn)有效的酰胺形成連接，作者考慮了?；柰椤Ｓ捎诠柙拥恼T導(dǎo)作用，?；柰樵诜磻?yīng)性與酮完全不同。作者推測羥胺是否可以與α-酮酸/ KAT類似的方式與?；柰榉磻?yīng)以提供酰胺鍵?；诖耍疚淖髡弑疚陌l(fā)展了一種在水性條件下?；柰楹土u胺之間的化學(xué)選擇性酰胺的反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)率高，操作簡單并且可以在暴露在空氣中進(jìn)行。
首先，作者從溶劑以及pH值方面優(yōu)化了該反應(yīng)的條件，發(fā)現(xiàn)在Citric acid以及單純在水相的條件下，均可以得到很高的反應(yīng)產(chǎn)率。接下來，作者研究了各種?；柰楹土u胺的底物范圍。作者發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)可以耐受廣泛的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如烯烴，炔烴，醛，酮，酯，內(nèi)酯，酸，腈，胺，苯胺，疊氮化物，醇，苯酚和硫醇?？偨Y(jié)來說，起始原料上的替代物的電子學(xué)對連接沒有明顯影響。同時作者還研究了通過使用O鄰二乙基氨基甲?；苌牧u胺，將其束縛在不同的底物上，對已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，肽，復(fù)雜分子和含有未保護(hù)功能的天然產(chǎn)物，研究了該反應(yīng)的化學(xué)選擇性，均可以實現(xiàn)很好地合成酰胺鍵?？偟膩碚f，該反應(yīng)具有很好的普適性。
對于該反應(yīng)的機理，作者在TEMPO存在下進(jìn)行ASHA連接時，收率不受影響，表明該反應(yīng)未通過自由基途徑進(jìn)行?；邗；柰楹土u胺之間的結(jié)構(gòu)，作者假定該過程可能是以下兩種途徑形成（A和B）形成酰胺。在這兩種途徑中，第一步是將羥胺氮親核加成到?；柰榈幕罨驶?，形成四面體半縮醛中間體a。在途徑A中，中間體a通過[1,2]-甲硅烷基遷移進(jìn)行布魯克型重排，從而形成新的Si-O鍵形成亞胺b，該亞胺b可通過亞胺c水解為所需的酰胺e。作者推測該反應(yīng)成功的關(guān)鍵可能是可能形成牢固的Si-O鍵。
總的來說，本文作者本文發(fā)展了一種在水性條件下?；柰楹土u胺之間的化學(xué)選擇性形成酰胺的反應(yīng)。鑒于其簡單性和高效性，這種連接方法有潛力在藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域中展現(xiàn)出新的應(yīng)用。
本文作者：LSC
原文鏈接: https://doi.org/10.1002/anie.202012459
原文引用：DOI：10.1002/anie.202012459
責(zé)任編輯：LZH
