本文作者：杉杉
導(dǎo)讀 近日，俄羅斯科學(xué)院澤林斯基有機(jī)化學(xué)研究所（Zelinsky Institute of Organic Chemistry）Alexander D. Dilman課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表論文，報道了無需金屬催化，即可實(shí)現(xiàn)巰基自由基介導(dǎo)的烷烴活化反應(yīng)。其中，具有四氟吡啶基的二硫試劑對于反應(yīng)至關(guān)重要，涉及關(guān)鍵的抽氫反應(yīng)過程。此外，仲、叔和雜原子取代的C-H鍵均可參與硫醇化反應(yīng)，并對亞甲基/次甲基具有很高的選擇性。 Using the Thiyl Radical for Aliphatic Hydrogen Atom Transfer: Thiolation of Unactivated C-H Bonds Liubov I. Panferova, Mikhail O. Zubkov, Vladimir A.Kokorekin, Vitalij V. Levin, and Alexander Dilman Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202011400 https://doi.org/10.1002/anie.202011400 正文 脂肪族C-H鍵由于固有的惰性，一直作為C-H活化領(lǐng)域的難題。通常，通過高活性雜原子中心自由基（如氧自由基、氮自由基以及鹵素自由基等）以實(shí)現(xiàn)氫原子轉(zhuǎn)移。而巰基自由基只能提供穩(wěn)定自由基（如烯丙基、芐基或α-雜原子），同時巰基自由基的穩(wěn)定性導(dǎo)致其不易與未活化烷烴的反應(yīng)，并且由于S-H鍵的均質(zhì)易裂解，硫醇通常被用作烷基自由基的氫源（Scheme 1A）。為了克服這一局限性，有必要設(shè)計一種新型試劑，能夠使其與烷基自由基的反應(yīng)速度高于硫醇與烷基自由基的反應(yīng)速度（Scheme 1B）。在此，俄羅斯科學(xué)院澤林斯基有機(jī)化學(xué)研究所Alexander D. Dilman課題組報道了使用帶有四氟吡啶基的二硫試劑(PyfS)2（化合物1），從而實(shí)現(xiàn)烷烴的直接硫醇化反應(yīng)。同時，具有吸電子的二硫試劑可顯著降低了巰基轉(zhuǎn)移時的動力學(xué)勢壘。若添加氧化劑，則可以消耗二硫化物1的兩個硫化物片段，從而生成兩個當(dāng)量的烷基硫化物，這可以將形成的硫醇重新氧化為二硫化物（Scheme 1C）。此外，C-H活化后獲得的烷基硫化物可用于后續(xù)的功能化。因此，由于四氟吡啶基的特定電子性能，所得的硫化物可進(jìn)行各種光氧化還原反應(yīng)。 作者在紫色LED（400 nm）照射下，對幾種二硫化物與環(huán)己烷反應(yīng)進(jìn)行了評估（Scheme 2）。當(dāng)使用試劑1時，獲得少量的硫醇化產(chǎn)物，但經(jīng)進(jìn)一步優(yōu)化后，當(dāng)使用乙腈/水混合溶劑，以過硫酸銨（2.0當(dāng)量）作為氧化劑，二硫化物1作為硫代試劑（易貯存穩(wěn)定且無味的結(jié)晶試劑），從而以83％收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。 在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對C-H硫醇化反應(yīng)的范圍進(jìn)行了探索（Scheme 3）。對于烷烴和環(huán)烷烴，均以高收率獲得相應(yīng)的硫醇化產(chǎn)物2a–2l。值得注意的是，相對于一級和二級，三級C-H鍵具有高選擇性。降冰片烷（2m）、丙烷（2n）、異丁烷（2o）和二氟化硅試劑（2p），均取得較好的結(jié)果。然而，以甲苯為底物時，則獲得復(fù)雜的混合物，大概是由于苯環(huán)的競爭性硫醇化作用導(dǎo)致，但對于芐基底物（如茚滿、四氫聯(lián)苯、異丙基苯和二苯甲烷）均可進(jìn)行硫醇化。同時，對于四氫呋喃、四氫噻吩的α-雜原子底物，反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，但使用1,4-二氧六環(huán)和DMF時，需使用1mol％的四丁基癸二酸銨（TBADT）才可以順利進(jìn)行反應(yīng)。此外，通過在化合物3（異戊巴比妥（Amobarbital）的前體）的次甲基位引入PyfS-基團(tuán)（2y），進(jìn)一步證明硫醇化反應(yīng)的實(shí)用性。 為了深入了解巰基的作用，作者進(jìn)行了HAT和巰基轉(zhuǎn)移的DFT計算（Figure 1）。與HAT相比，基團(tuán)轉(zhuǎn)移的活化自由能低。此外，對比一系列基團(tuán)轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)，PyfS-基團(tuán)具有最低的活化能障，為6.9 kcal/mol。同時，溶劑化和反應(yīng)物的氫鍵等其他因素，也可能起重要作用。 最后，作者通過烷基硫醚化合物與烯醇硅醚的反應(yīng)，以探索烷基轉(zhuǎn)移過程（Scheme 4）。通過條件的篩選，當(dāng)以Ir(ppy)3為光敏劑，Zn(OAc)2為添加劑時，可在DMSO溶劑中經(jīng)藍(lán)色LED照射下室溫反應(yīng)，從而以高收率合成酮類產(chǎn)物4a–4d。同時，通過對照實(shí)驗(yàn)表明，光、光催化劑和Zn(OAc)2對于反應(yīng)至關(guān)重要。除了烯醇硅醚以外，其他化合物（如缺電子的烯烴和雜環(huán)）也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，從而獲得產(chǎn)物5a–5d。此外，硫化物2易于制備，如鹵代烷（SN2反應(yīng)）[1]，醇類（Mitsunobu反應(yīng)）[1]，硫醇（親核芳族取代），烯烴（硫醇-烯點(diǎn)擊反應(yīng)）[2]等。 總結(jié) 俄羅斯科學(xué)院澤林斯基有機(jī)化學(xué)研究所Alexander D. Dilman課題組報道了巰基自由基在惰性C(sp3)-H鍵活化方面的首次合成應(yīng)用。值得注意的是，二硫化物可生成兩當(dāng)量的烷基硫化物，并對亞甲基/次甲基具有很高的選擇性，并且硫代試劑中的四氟吡啶基團(tuán)對于反應(yīng)至關(guān)重要。
